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알츠하이머병 일으키는 새로운 독성 단백질 찾았다
알츠하이머병 일으키는 새로운 독성 단백질 찾았다
  • 김수진 기자
  • 승인 2023.11.20 16:35
  • 댓글 0
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KAIST 임미희 교수·KBSI 이영호 박사 등 공동연구팀, 알츠하이머의 새 병리적 네트워크 제시
아밀로이드 전구체 C 말단체, 아밀로이드-베타와 결합해 응집체 형성 촉진 및 독성 증가 유발
APP-C31과 알츠하이머병 병리 인자들 간의 직접적 커뮤니케이션을 최초로 확인
새로운 바이오마커 및 치료 타깃 제안
ⓒ게티이미지뱅크
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[바이오타임즈] 대표적인 퇴행성 뇌 질환인 알츠하이머병은 지속적인 연구에도 불구하고 아직 정확한 발병 원인이 밝혀지지 않았다.

이는 알츠하이머병의 발병 복잡한 발병기전 때문으로, 한 가지 병리 인자가 아닌 여러 병리 인자들 간 커뮤니케이션 파악이 중요하다.

알츠하이머병은 ‘아밀로이드-베타’라는 비정상적인 단백질이 서서히 뇌에 쌓이는 ‘아밀로이드 가설’이 가장 중요한 원인으로 지목된다. 뇌세포를 파괴하는 단백질 축적은 증상이 생기기 15~20년 전에 시작되는 것으로 알려져 있다.

알츠하이머형 치매는 기억장애, 지남력 장애, 주의력 장애, 언어 장애, 시공간 파악 기능의 장애, 전두엽 수행 능력 장애 등과 같은 신경 인지기능 이상 증상을 보인다. 또한 치매가 진행되면서 이차적으로 기분의 장애, 망상, 환각, 행동 및 성격의 변화 등이 발생하기도 해 적절한 치료가 요구된다.

하지만 여전히 알츠하이머 치료는 증상을 완화하고 지연시키는 수준에 머물러 있어 근본적인 치료 수단에 대한 갈증이 해소되지 않고 있다.

고령화 사회로 접어들면서 치매 치료제 시장은 점차 확대되고 있다. 세계보건기구(WHO)에 따르면 2025년 전 세계 치매 환자 수는 1억 4,000만 명이며, 치료제 시장 규모는 2050년 26조 원 이상으로 추정된다.

일본 에자이와 미국 바이오젠이 함께 개발한 알츠하이머 치료 신약 ‘레켐비’(성분 레카네맙)가 올해 7월 미국식품의약국(FDA)의 승인을 받고, 도나네맙도 내년 1분기 FDA의 승인이 기대되지만 제한된 사용 여부나 부작용 문제로 새로운 치료제의 탄생은 여전히 요원한 상황이다.

그런데 국내 연구진이 알츠하이머병을 유발하는 새로운 독성 단백질을 발굴했다. KAIST 화학과 임미희 교수(금속신경단백질연구단 단장) 연구팀은 한국기초과학지원연구원(원장 양성광) 바이오융합연구부 이영호 박사 연구팀, KAIST 화학과 백무현 교수 연구팀, 의과학대학원 한진주 교수 연구팀과의 공동연구와 한국생명공학연구원(원장 김장성) 희귀난치질환연구센터 이다용 박사 연구팀 참여로 알츠하이머병 유발인자의 독성을 촉진하는 세포 내 단백질을 발굴함으로써, 알츠하이머병과 관련된 새로운 병리적 네트워크를 제시했다고 20일 밝혔다.

이번 연구는 국제 저명 학술지인 ‘어드밴스드 사이언스(Advanced Science, Impact factor: 15.1)’ 11월 10일 자에 게재됐다. (논문명: APP-C31: An Intracellular Promoter of Both Metal-Free and Metal-Bound Amyloid-β40 Aggregation and Toxicity in Alzheimer’s Disease) Adv. Sci. 2023, 2307182 (https://doi.org/10.1002/advs.202307182)
 

아밀로이드 전구체 C 말단 절단체(APP-C31)가 알츠하이머 병리 인자들 기능에 미치는 영향(그림 제공 및 설명=KAIST)
아밀로이드 전구체 C 말단 절단체(APP-C31)가 알츠하이머 병리 인자들 기능에 미치는 영향(그림=KAIST)

◇아밀로이드 전구체 C 말단체, 아밀로이드-베타와 결합해 응집체 형성 촉진 및 독성 증가 유발

알츠하이머병 환자들의 뇌에서 대표적으로 나타나는 병리적 현상은 노인성 반점 축적이다. 노인성 반점의 주된 구성분은 아밀로이드-베타 펩타이드로인 응집체로 세포 내 물질들과 결합해 세포 손상을 유발한다. 따라서, 이들 응집체와 세포 사멸 간의 상관관계가 활발히 연구되고 있지만, 아밀로이드-베타와 세포 사멸 유발 인자들 간의 직접적인 상호작용에 관해서는 아직 많은 부분이 밝혀진 바 없다.

노인성 반점에 높은 농도의 전이 금속 또한 발견되는데, 최근 아밀로이드-베타 펩타이드가 금속 이온과 결합해 그 응집 및 독성에 영향을 미친다는 결과가 보고되고 있다.

아밀로이드-베타 펩타이드는 아밀로이드 전구체 단백질에서 생성되는데, 이 전구체 단백질은 다양하게 절단될 수 있다. 그중 하나인 아밀로이드 전구체 C 말단 절단 단백질(이하 APP-C31)은 알츠하이머병 환자들에게서 과발현되며 세포 사멸에 참여하는 것으로 보고됐으나, 현재까지 메커니즘이 규명된 바 없다. 최근 질환 환경 내에서 아밀로이드-베타 펩타이드가 APP-C31의 과발현 유발이 관찰됨에 따라 이들 간의 커뮤니케이션이 시사됐지만, 현재까지 아밀로이드-베타, 금속 이온, APP-C31 간의 직접적으로 결합할 수 있고 그로 독성 변화는 연구된 바 없다.

연구팀은 기존에 세포 사멸 유발인자로만 알려져 있으며, 그 역할이 완전히 규명되지 않았던 단백질이 알츠하이머병의 병리 인자 및 그 독성에 미치는 역할을 새롭게 규명했다.
 

APP-C31로 인한 아밀로이드-베타 및 금속-아밀로이드-베타 섬유화 촉진. (a) 아밀로이드 전구체 단백질 내에서 생성되는 아밀로이드-베타 및 APP-C31 단백질. (b) 세포 내 미세주입을 통해 관찰한 APP-C31 유무에 따른 아밀로이드 응집 변화. (c) APP-C31로 인한 아밀로이드-베타 응집체의 핵 주변 축적 현상. (d) APP-C31가 존재함에 따라 가속화된 아밀로이드-베타 및 금속-아밀로이드-베타 섬유체 형성. (e) 아밀로이드-베타 내 APP-C31와의 상호작용 영역. (f) 아밀로이드-베타-APP-C31 결합 예측 구조(그림=KAIST)
APP-C31로 인한 아밀로이드-베타 및 금속-아밀로이드-베타 섬유화 촉진. (a) 아밀로이드 전구체 단백질 내에서 생성되는 아밀로이드-베타 및 APP-C31 단백질. (b) 세포 내 미세주입을 통해 관찰한 APP-C31 유무에 따른 아밀로이드 응집 변화. (c) APP-C31로 인한 아밀로이드-베타 응집체의 핵 주변 축적 현상. (d) APP-C31가 존재함에 따라 가속화된 아밀로이드-베타 및 금속-아밀로이드-베타 섬유체 형성. (e) 아밀로이드-베타 내 APP-C31와의 상호작용 영역. (f) 아밀로이드-베타-APP-C31 결합 예측 구조(그림=KAIST)
APP-C31로 인한 아밀로이드-베타의 독성 증대 효과. APP-C31과 아밀로이드-베타 간의 상호작용으로 인한 (a) 세포사멸현상 발현. (b) 신경돌기감소 및 신경변성. (c) 염증반응 증가(그림=KAIST)
APP-C31로 인한 아밀로이드-베타의 독성 증대 효과. APP-C31과 아밀로이드-베타 간의 상호작용으로 인한 (a) 세포사멸현상 발현. (b) 신경돌기감소 및 신경변성. (c) 염증반응 증가(그림=KAIST)

APP-C31는 아밀로이드-베타 및 금속-아밀로이드-베타 응집체 형성을 촉진했으며, 특히 세포 내 환경에서 아밀로이드-베타 응집체가 핵 주변으로 크게 생성되는 것을 확인했다. 핵자기 공명 기법을 통해 APP-C31이 아밀로이드-베타의 N 말단 부위 및 아밀로이드-베타 응집에 핵심적인 중앙 부위에 결합할 수 있다는 사실을 확인했으며, 이를 토대로 시뮬레이션을 거쳐 APP-C31이 아밀로이드-베타 단량체 구조를 부분적 알파 나선 구조에서 자체 응집에 용이한 베타 병풍구조로 변화하게끔 유도한다는 메커니즘을 제시했다.

또한 APP-C31이 함께 존재할 때 아밀로이드-베타로 인한 독성 효과는 더욱 가속화됐다. 아밀로이드-베타만 존재하는 대조군에 대비해 세포 사멸 현상이 더 두드러지게 나타났으며, 신경세포의 신경 돌기 손상 및 신경 변성이 관측됐다. 나아가 설치류의 뇌에서 APP-C31이 아밀로이드-베타와 관련된 염증반응을 크게 촉진함을 확인했다.

이번 연구는 세포 사멸 인자로만 알려져 있고, 그 메커니즘이 정확히 규명되지 않았던 APP-C31과 알츠하이머병 병리 인자들 간의 직접적 커뮤니케이션을 최초로 확인했다.

KAIST 임미희 교수는 “이번 연구 결과는 알츠하이머병에서 기존에 알려지지 않은 생체 내 아밀로이드-베타 응집 및 독성 촉진제 발굴에 큰 의의가 있다”고 말하며, “이 연구 성과는 새로운 바이오마커 및 치료 타깃을 제안하고 있다”고 밝혔다.

[바이오타임즈=김수진 기자] sjkimcap@biotimes.co.kr


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