DRAK1 단백질 발현 저하와 그에 따른 TRAF6의 활성화가 항암제 내성 일으켜
자궁경부암의 새로운 맞춤형 표적치료제 개발 가능성 열려
[바이오타임즈] 바이오마커(생체표지자) 기반 혁신 신약 개발 기업 메드팩토(대표 김성진)가 자궁경부암 세포의 항암제 내성(Chemoresistance)과 관련한 단백질의 작용기전을 규명했다.
메드팩토는 김성진 대표와 서울대 송용상 교수 연구팀은 공동 연구를 통해 자궁경부암에서 항암요법의 내성이 DRAK1 단백질의 분해를 통해 이뤄진다는 사실을 밝혀냈다. 관련 논문은 세계적으로 권위 있는 학술지 네이처의 온라인 자매지인 ‘세포 사멸과 질병’(Cell Death and Disease, IF: 8.469) 2월호에 온라인 게재됐다고 24일 밝혔다.
김성진 대표는 세계 최초 암세포에서 TGF-β 수용체 유전자의 결손과 돌연변이를 규명한 바 있다. 네이처 등의 저널에 290여 편의 암, 염증, TGF-β 관련 연구 결과를 발표했으며, 4,200회 이상이 인용됐다. 아울러 한국인 게놈 염기서열을 최초 해독한 과학자로, 메드팩토 주요 파이프라인들의 타깃들을 발견했다.
김성진 대표와 서울대 송용상 교수 연구팀의 이번 공동 연구는 DRAK1 단백질이 암 증식 및 암 전이 조절에 영향을 미친다는 것을 증명한 것으로, 향후 자궁경부암의 새로운 맞춤형 표적치료제 개발이 기대된다는 설명이다.
◇DRAK1 단백질 발현 저하와 그에 따른 TRAF6의 활성화가 항암제 내성 일으켜
사람유두종바이러스(Hman Papilloma Virus, HPV)에 의해 발생하는 자궁경부암은 여성에게서 전 세계 두 번째로 흔하게 발생하는 암으로, 재발이나 전이 시 5년 환자 생존율이 10% 이하로 환자 생존율 예후가 좋지 못한 것으로 알려져 있다.
연구팀은 이번 연구에서 자궁경부암의 경우 파클리탁셀(Paclitaxcel)이 DRAK1 단백질의 분해를 유도하여 염증 매개 인자인 TRAF6의 활성을 촉진하는 것이 자궁경부암 세포의 항암제 내성과 밀접한 관련성이 있다는 것을 확인했다.
파클리탁셀은 유방암, 난소암, 에이즈 관련 카포시육종을 치료하는 알칼로이드 계통의 약제다.
김성진 대표 연구팀은 최근에 DRAK1 단백질이 염증 매개 인자인 TRAF6 단백질의 분해를 촉진해 염증을 억제한다는 사실을 발표했는데, 이번 연구에서는 파클리탁셀이 DRAK1 단백질의 분해를 촉진하게 되면 TRAF6를 통한 염증 반응이 증가하여 암세포가 파클리탁셀에 내성을 갖게 된다는 사실을 규명한 것이다.
DRAK1은 메드팩토가 자궁경부암에서의 작용기전을 최초로 규명한 후보물질이다. 메드팩토는 DRAK1이 TRAF6 단백질과 결합 및 분해를 유도해 암세포 전이를 조절함을 발견했다.
DRAK1 단백질은 TRAF6 단백질과 결합해 세포 분해를 유도하면서 자궁경부암 세포의 암 전이를 억제한다. TRAF6 단백질은 세포 신호 전달 단백질로서 암을 악성 암으로 진행하고 염증 반응을 일으키는 것과 관련된 중요한 조절인자이다. TRAF6에 DRAK1이 직접 결합함으로써 TRAF6가 유비퀴틴화를 할 수 없도록, 즉 다른 신호 전달을 하지 못하게 분해한다.
◇자궁경부암의 새로운 맞춤형 표적치료제 개발 가능성 열려
논문에 따르면 연구팀은 일반적인 항암화학요법인 파클리탁셀 내성을 가진 자궁경부암 환자의 조직에서 DRAK1 단백질 발현이 현저하게 줄어드는 것을 확인했다.
또한, 파클리탁셀 내성 자궁경부암 세포에서의 DRAK1 단백질 분해를 유발하는 기전을 규명했는데, 이는 CUL3/SPOP E3 ligase 단백질로 유도된 K48 연결 유비퀴틴화 활성에 의한 것임을 밝혔다.
메드팩토는 이번 연구 결과로 DRAK1 단백질이 암 증식 및 암 전이 조절에 중요한 것으로 증명된 만큼 향후 자궁경부암의 새로운 맞춤형 표적치료제 개발 가능성이 열렸다고 평가했다.
김성진 메드팩토 대표이사는 “DRAK1 단백질 발현 저하와 그에 따른 TRAF6의 활성화가 자궁경부암의 항암제 내성과 밀접한 관련이 있는 것을 확인했다”라면서 “이는 DRAK1 단백질이 파클리탁셀 내성 자궁경부암의 새로운 표지자로서 역할 가능성을 시사하는 것”이라고 설명했다.
이어 “단백질 간의 상호 작용을 억제하고 신호 전달 체계를 제어하는 저분자 물질들을 개발해 향후 자궁경부암과 같은 난치성 여성 암 또는 다른 다양한 암종에서 새로운 치료제 개발에 도움이 되는 기반이 될 것으로 기대한다”고 덧붙였다.
이번 연구는 보건복지부 국립암센터 암정복추진연구개발사업의 지원을 받아 길로재단과 서울대학교 송용상 교수 연구팀과 공동으로 진행됐다.
한편 메드팩토가 개발 중인 백토서팁은 암세포를 둘러싸고 있으면서 암세포의 성장을 돕고 있는 TGF-β라는 물질을 약화하는 항암 신약이다.
TGF-β는 생체 내 다양한 생리 과정에 관여하는 대표적인 조절인자로, 암, 면역질환, 염증 질환 등 다양한 질환에 관여하는 것으로 알려져 있다. 특히 TGF-β는 정상 세포에서는 암화(癌化)를 억제하지만, 정상 세포가 암세포로 전환되면 TGF-β가 대량 생산돼 암의 전이를 촉진하고 면역계를 억제하며 항암제 내성을 유발한다.
백토서팁은 암 주변 미세 환경을 조절, 다양한 암 치료제가 암세포를 공격할 수 있도록 돕고 암의 증식과 전이를 저해하는 역할을 한다.
[바이오타임즈=정민아 기자] news@biotimes.co.kr
