[바이오타임즈] 혁신 신약 개발 기업 지뉴브(대표 한성호)는 현재 개발 중인 알츠하이머병 치료제 후보물질 ‘SNR1611(성분명 트라메티닙)’의 전임상시험에서 뇌 신경세포 분화에 관여하는 특정 유전자의 발현을 통해 뇌 신경 재생이 2.7배 이상 증가하고, 기억력도 2배가량 향상된다는 것을 규명했다고 5일 밝혔다.

이 같은 연구 결과는 세계적인 학술지 ‘네이처’의 자매지인 ‘실험 및 분자의학(Experimental & Molecular Medicine, 임팩트팩터 12.8)’ 최신 호에 게재됐다.

지뉴브는 신경세포 신생 및 항상성 강화 효능의 신약후보물질을 발굴해내는 아트리뷰(ATRIVIEW) 플랫폼을 통해 신경 신생 및 신경 보호 효과를 나타내는 저분자 재창출 신약 후보 물질인 ‘SNR1611(성분명 트라메티닙)’ 발굴에 성공했다.

‘아트리뷰’는 인공지능(AI)을 기반으로 성체줄기세포와 다중 바이오 마커를 종합적으로 분석해 퇴행성 신경질환 약물을 스크리닝 및 발굴하는 플랫폼이다.

지뉴브는 기존 FDA 승인 항암제인 트라메티닙이 주요 신경 퇴행성 질환에서 탁월한 신경세포 신생 및 항상성 강화 효능이 있음을 확인했다.

SNR1611은 알츠하이머병 진행을 늦추고 원인 물질에 대한 자가포식(Autophagy) 활성도를 높이는 MAPK/ERK 인산화효소1/2(MEK1/2) 저해제이다.

회사는 SNR1611의 전임상시험 결과, 과대 활성화된 세포질 효소 ‘미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPK)’ 중 하나인 MEK1/2 단백질 신호를 억제하면 신경세포 분화 관련 유전자 발현이 특이적으로 증가한다는 것을 확인했다.

또한 이 같은 유전자 발현을 통해 신경줄기세포로부터 새로운 신경세포의 분화가 유도된다는 것도 증명했다.

알츠하이머병 유도 동물 모델에 ‘SNR1611’을 투여했을 때, 기억을 담당하는 해마의 내부 영역인 치아이랑(Dentate Gyrus)과 부뇌실 하부영역인 뇌실하대(Subventricular Zone)에서의 신경 재생이 비투여군에 비해 각각 약 176.3%와 295.2% 증가했다.

이와 함께 알츠하이머병에 의해 손상되는 대뇌피질(Brain Cortex)에서도 ‘SNR1611’ 투여 후 신경 재생이 유도됐으며, 기억력 또한 ‘SNR1611’ 투여군이 비투여군에 비해 102.1% 향상된 것으로 나타났다.

◇이미 뇌에 존재하는 신경줄기세포를 활성화해 새 신경세포를 생성 및 기존 신경 보호

지뉴브는 그동안 꾸준하게 신경 보호 및 신경 생성에 초점을 맞춘 신경퇴행성 질환 치료에 대한 새로운 접근법의 근거를 입증해왔다. 그간 알츠하이머병에 관한 대부분의 연구가 아밀로이드 베타 플라크 타깃 약물에 집중됐지만, 지뉴브는 신경세포 재생(Neurogenesis) 혹은 새롭게 시도되고 있는 유전자 치료법(Gene Therapy) 등과 같은 새로운 접근법이 필요하다고 강조했다.

앞서 지뉴브는 비임상을 통해 트라메티닙이 신경세포 보호 효능을 나타내는 기전을 밝혔을 뿐 아니라 알츠하이머 환자의 뇌에서도 동일한 조절 기전이 존재함을 규명했다.

또한 알츠하이머 환자에서 신경 사멸이 주로 관찰되는 해마 및 뇌 피질과 동일 부위의 알츠하이머병 모델 마우스에서 트라메티닙의 투여에 의해 새로운 신경세포의 분화가 유도되는 것도 확인했다. 이는 성인의 뇌 피질은 신경세포 신생(Neurogenesis)이 거의 불가능한 조직이라는 기존 학계 패러다임에도 불구하고, 이를 약물로 유도할 수 있다는 새로운 발견에 해당한다.

한성호 지뉴브 대표는 “이번 연구를 통해 ‘SNR1611’이 이미 뇌에 존재하고 있는 신경줄기세포를 활성화해 새로운 신경세포를 생성하고 기존 신경을 보호할 수 있다는 것을 확인했다”며 “이 같은 신경계 항상성(Neural Homeostasis) 유지라는 신개념 치료 전략을 향후 알츠하이머병 임상시험에 적용할 수 있을 것”이라고 설명했다.

현재 지뉴브는 알츠하이머병 외에도 트라메티닙을 주요 신경 퇴행성 질환인 근위축성측삭경화증(루게릭병, ALS) 치료제로도 개발 중이다. 근위축성측삭경화증은 운동신경세포만 선택적으로 사멸하는 질환이다. 대뇌 겉질(피질)의 위운동신경세포(upper motor neuron, 상위운동신경세포)와 뇌줄기(뇌간) 및 척수의 아래운동신경세포(lower motor neuron) 모두가 점차 파괴되는 특징을 보인다.

회사는 전임상에서 루게릭병 질환 마우스 모델에 트라메티닙을 투여, 손상된 신경세포 안의 자가포식 활성을 회복시켜 비정상적인 단백질의 응집을 감소시켜 척수 운동신경 세포를 보호하는 효과를 확인했다. 지뉴브는 이와 같은 전임상 시험 결과를 바탕으로, 2020년 7월부터 삼성서울병원을 포함한 국내 대형 종합병원 5곳에서 루게릭병 임상 1·2a상을 진행 중이다.

한편 2016년 설립된 지뉴브는 약 313억 원의 투자를 유치했으며, 현재 난치성 중추신경계 질환 및 암을 극복하기 위한 혁신 신약을 개발 중이다.

샤인마우스(SHINE MOUSE), 누보에프씨(NuvoFc) 및 누보맙(NuvoMab) 등 3개의 항체 개발용 플랫폼을 가지고 있으며, 이 중 샤인마우스는 항체 분비 세포 다양성을 확대한 개발 플랫폼으로 최근 셀트리온과 최대 마일스톤 6억 8,000만 달러(약 9,000억 원) 규모의 공동 개발 계약을 맺기도 했다.

누보에프씨는 다중 특이 항체 제작 플랫폼이며, 누보맙은 완전 인간 단일클론항체(mAbs) 발굴 플랫폼이다. 이들 플랫폼은 현재 지뉴브가 개발 중인 PD-1 표적 면역항암제 ‘GNUV201’과 항 PD-1/IL2 변이체 ‘GNUV205’ 등 5개 파이프라인에 적용되고 있다.

[바이오타임즈=정민구 기자] news@biotimes.co.kr

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