[바이오타임즈] 안전성평가연구소(KIT)는 인간 줄기세포 유래 폐 오가노이드(인공 장기)를 활용한 호흡기 감염병 기저질환 모사 모델의 화학물질 독성 평가를 통해 동물모델을 대체하는 독성 연구가 가속화될 전망이라고 밝혔다.

연구소는 그간 동물실험에 대한 규제가 강화됨에 따라 실험동물 대체 모델과 신약 및 화학물질에 대한 인체 독성 예측을 목표로 다양한 첨단 대체 독성 평가기술을 개발해왔다.

이번 연구는 KIT 예측독성연구본부 김은미 박사가 충남대학교 김기광 교수 연구팀과 함께 공동 연구한 결과로, 폐 오가노이드를 활용한 호흡기 감염병 기저질환 모사 모델을 구현한 뒤 호흡기 질환과 상관성 규명 연구가 진행되고 있는 ‘구아디닌 계열의 화학물질인 PHMG-p’에 대해 스트레스 과립 형성 여부를 연구했다.

해당 연구는 환경부 생활공감 환경보건기술개발사업의 ‘CT 영상 기술 기반 환경성 폐 질환 평가를 위한 줄기세포 유래 3D 폐 오가노이드(미니장기) 모델 개발’ 과제 등의 연구 결과로 국제학술지‘Ecotoxicology and Environmental Safety’에 2022년 1월에 게재됐다.

연구팀은 다양한 스트레스 상황에 놓인 세포에서 ‘스트레스 과립’이라는 세포 내 응집체(RNA와 RNA 결합 단백질)가 가역적으로 형성된다는 원리를 바탕으로 기저질환에서의 유해화학물질에 대한 인체 폐 독성 야기 기전을 규명했다.

스트레스 과립은 세포가 다양한 스트레스 상황에서 세포 생존을 위한 방어 기작의 하나로 생성하게 되는데, 스트레스가 제거되면 스트레스 과립은 없어지게 되지만 지속적인 스트레스 상황에서는 세포 사멸로 이어지게 된다.

해당 연구를 위해 호흡기세포 융합 바이러스를 노출 시킨 기저질환 모사 모델인 ①인간 폐 오가노이드와 ②인간 기관지 상피세포(BEAS-2B)에 PHMG-p를 각각 처리하였으며, 두 연구 모델에서 스트레스 과립이 모두 증가하는 것을 확인했다.

특히, 인간 폐 오가노이드에서 단백질 인산화효소 R(PKR)이 활성화됐으며, 이를 통해 세포 내 단백질이 합성되는 과정에서 결정적인 역할을 하는 elF2ɑ의 인산화가 증가함에 따라 단백질 합성을 방지하여 스트레스 과립이 증가함을 알 수 있다.

또한 호흡기세포 융합 바이러스 감염 인간 폐 오가노이드에서 PHMG-p의 노출로 DNA 손상 마커(γ-H2AX)와 섬유화 관련 마커(ɑ-SMA)가 유의하게 증가하는 것을 확인했다.

이러한 연구 결과는 호흡기 감염 기저질환이 유도된 폐 오가노이드에서 PHMG-p 노출이 스트레스 과립을 증가시킴으로써 세포 손상을 야기한다는 것을 확인한 것으로, 호흡기 감염병과 PHMG-p의 상관성을 파악할 수 있다.
 

이번 연구는 ‘인간 줄기세포 유래 폐 오가노이드’ 대체 모델을 활용한 연구로써, 암 세포주 활용으로 인체의 정상적인 생리학적 특성 반영이 어려운 기존 in vitro 독성 평가의 한계점을 극복했다는 점에서 의미가 있다.

KIT 예측독성연구본부 김은미 박사는 “해당 연구 결과로 환경 유해 인자 및 유해화학물질에 대한 독성 평가는 물론, 호흡기 감염병 등 기저 질환자의 인체 유해성 기전 연구와 다양한 호흡기 질환 치료제 개발용 모델에 활용될 수 있을 것으로 기대된다”라고 말했다.

향후 연구팀은 인간 줄기세포 유래 폐 오가노이드 모델을 활용한 스트레스 과립 형성 모니터링 시스템 구축을 통해 환경 유해 인자 및 유해화학물질의 독성 평가를 계속해서 수행해나갈 계획이다.

[바이오타임즈=김수진 기자] sjkimcap@biotimes.co.kr

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