‘네이처(Nature)’의 온라인 자매지 ‘네이처 커뮤니케이션’ 7월호에 게재
MAST4 단백질이 MSC의 연골 분화를 억제하는 반면, 뼈 분화는 촉진
퇴행성 관절염 및 골다공증 등 다양한 골관절질환에 효과적인 세포 치료 기술 개발 가능
[바이오타임즈] 국내 연구진이 연골·뼈 분화과정을 조절하는 단백질을 세계 최초로 발견했다.
김성진 메드팩토 대표가 연구소장을 겸임하는 재단법인 길로 연구소는 연세대학교, 일본 츠쿠바대학교, ㈜테라젠이텍스 및 ㈜메드팩토와의 공동 연구를 통해 MAST4 단백질이 중간엽 줄기세포(MSC, Mesenchymal Stem Cell)의 연골 세포나 뼈세포로의 분화를 결정하는 핵심 단백질이라는 것을 세계 최초로 규명했다고 14일 밝혔다.
이번 연구성과로 고령화 시대 만성 난치성 골관절질환인 골다공증, 류마티스관절염 등 다양한 연골·뼈 손실의 치료를 위한 연구에 중요한 역할을 할 것으로 기대된다.
◇길로 연구소, MAST4 단백질이 MSC의 연골세포나 뼈세포 분화 결정짓는 핵심 단백질 규명
중간엽줄기세포(Mesenchymal Stem Cell, MSC)는 수정란이 분열하여 생긴 중배엽에서 분화된 연골, 골조직, 지방조직, 골수의 기질(Stroma) 등에 존재하는 줄기세포를 의미한다.
그간 중간엽 줄기세포의 연골 및 뼈 분화는 Sox9, Runx2와 같은 핵심 전사 인자와 TGF-beta, Wnt/beta-catenin 신호 전달 체계에 의해 정교하게 조절되는 것으로 알려져 있다. 하지만, 개별 분화의 방향을 결정하는 핵심 요소에 관한 연구는 부족해 실제 세포 치료로 구체적으로 응용하는 데 있어서는 어려움이 있었다.
이번 연구에서 연구진은 MAST4 단백질이 MSC의 연골 분화를 억제하는 반면, 뼈 분화는 촉진한다는 사실을 밝혀냈다. MAST4 단백질이 없으면 MSC가 연골세포로 분화하고, MAST4 단백질이 많아지면 MSC가 골세포로 분화한다는 사실을 세계 최초로 증명한 것이다.
연구진은 기능이 잘 알려지지 않았던 인산화 효소 MAST4 단백질이 연골 분화과정에서 TGF-beta 신호 전달에 의해 억제되는 것을 발견했다. TGF beta 신호 전달 경로는 세포 성장, 분화, 이동, 사멸, 항상성 및 기타 세포 기능을 포함하여 성체 유기체 및 발달 중인 배아 등 다양한 세포 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다. 연골 분화 및 재생을 촉진하는 신호로 알려져 있으며, 신호 전달의 핵심 요소로는 Smad 전사 인자가 있다. 이번 연구에서는 Smad3가 Mast4의 프로모터에 직접 결합하여 억제자로서의 역할을 하는 것을 확인했다.
MAST4 단백질은 연골 세포 분화와 연골 재생에 핵심적인 역할을 하는 Sox9 단백질에 작용하여 분해를 유도한다. MAST4를 결핍시키면 SOX9 단백질이 분해되지 않고 양이 많아져서 연골을 구성하는 대부분의 단백질의 유전자의 발현을 현저하게 증가시키는 것을 연골 분화 세포 및 MAST4 유전자 결핍 생쥐의 연골내골화 과정(Endochondral ossification)을 통해 확인했다.
대부분의 중간엽 줄기세포에서 MAST4 단백질의 양이 현저하게 낮은데 뼈 생성에 중요한 인자로 알려진 Wnt 신호를 활성화시키면 MAST4 단백질이 분해 되지 않고 안정화되기 때문에 양이 많아지게 된다. MAST4 단백질은 뼈 생성에 핵심 전사 인자인 beta-catenin을 활성화시켜 뼈 형성에 필요한 조골세포의 증식과 분화에 중요한 역할을 하는 전사인자인 Runx2를 활성화시켜 뼈 분화를 유도시킨다는 사실을 밝혔다.
◇퇴행성 관절염 및 골다공증 등 다양한 골관절질환에 효과적인 세포 치료 기술 개발 가능
연구팀은 MAST4 단백질이 결핍된 줄기세포를 생쥐의 피하에 접종 이식했을 때 중간엽 줄기세포의 연골 분화 및 생성이 촉진되는 것도 확인했다. 또한 토끼의 연골 손상 치료 모델에서는 MAST4 단백질이 결핍된 인간 유래 골수세포를 이식했을 때 손상된 연골 조직을 완벽하게 재생시킨다는 사실을 확인할 수 있었다.
이번 연구로 기존에 알려진 TGF-beta 및 Wnt 신호 전달의 중요한 중심 매개체인 MAST4 단백질을 발견하고, 뼈 연골 분화과정의 연결 관계를 새롭게 풀어냄에 따라 향후 퇴행성 관절염이나 골다공증, 류마티스 관절염 등 골관절질환의 치료에 상당히 기여할 것으로 기대된다.
골다공증은 뼈의 양적, 질적인 악화로 인해 뼈의 강도가 약해지며, 쉽게 부러질 수 있는 상태를 의미한다. Mast4 결핍 생쥐에서 나타난 대표적인 표현형으로, 이번 연구에서 발견된 기전을 통해 골다공증 치료에 대한 새로운 방향이 제시될 것으로 보인다.
또한, 퇴행성관절염은 관절을 보호하고 있는 연골이 시간이 지남에 따라 손상되어 관절을 이루는 뼈와 인대 등에 손상을 일으키는 질병으로, 가장 흔한 형태의 관절염이다. 이번 연구에서는 Mast4가 결핍될 때 연골 조직이 재생되는 것을 연골 손상 토끼 모델에서 확인했으며, 퇴행성 관절염의 치료제로서의 가능성을 확인했다.
특히 MSC는 면역원성이 낮아 자가 또는 상동의 세포를 모두 사용할 수 있어 세포의 확보가 용이하고, 유전자 가위로 간단히 MAST4 단백질의 유전자를 제거한 후 이들 MSC를 이식하면 되기 때문에 연골 재생의 획기적인 치료가 될 가능성이 높기에 이 분야의 재생의학에 크게 기여할 것으로 전망된다.
김성진 길로 연구소장은 “MAST4 단백질은 중간엽 줄기세포의 분화 ‘방향을 결정’하는 인자”이며, “MAST4 단백질이 TGF-beta 및 Wnt 신호 전달을 매개하는 것을 새롭게 발견함으로써 퇴행성 관절염 및 골다공증등 다양한 골관절 질화에 효과적인 세포 치료 기술을 개발하기 위한 기반 연구를 마련하였다”라고 말했다.
한편 이번 연구 결과는 세계적으로 권위 있는 학술지 ‘네이처(Nature)’의 온라인 자매지 ‘네이처 커뮤니케이션(Nature Communications, IF: 17.694)’ 7월호에 게재됐다.
[바이오타임즈=김수진 기자] sjkimcap@biotimes.co.kr
