[바이오타임즈] 지엔티파마가 개발 중인 뇌졸중 치료제 ‘넬로넴다즈’의 임상 2상 연구 결과와 임상 3상 진행 상황이 세계적으로 권위 있는 뇌졸중 학술회의인 ‘2023 국제 뇌졸중 콘퍼런스(ISC)’를 통해 공개됐다.

뇌졸중 치료제 넬로넴다즈는 NMDA 수용체 활성을 억제하고 동시에 활성산소를 제거하는 신물질로, 뇌졸중 후 뇌 신경세포의 사멸을 방지하는 세계 최초 다중표적 뇌 신경세포 보호 약물이다.

넬로넴다즈 임상시험 연구에 참여하고 있는 아주대학교 의료원 신경과 이진수 교수는 지난 8~10일 미국 댈러스에서 열린 ‘2023 ISC’에서 뇌졸중 임상 2상 시험 결과를 포함한 임상 3상 시험 디자인 및 진행 상황 등을 발표했다.

이 교수의 연구 발표에 따르면 발병 후 8시간 이내에 혈전 제거술을 받은 중등도 이상의 뇌졸중 환자 208명을 대상으로 완료한 임상 2상 시험에서 넬로넴다즈를 투여받은 환자들은 플라시보에 비해 장애가 개선됐다. 특히 고용량(총 5,250mg)의 넬로넴다즈를 투여받은 중증 뇌졸중 환자에서 장애 개선 효과는 더욱 확연히 나타났다.

뇌졸중 임상 3상 시험은 2상 시험 결과를 심도 있게 분석해 넬로넴다즈의 약효를 검증하는 최적의 방안으로 디자인했다. 12시간 이내에 혈전 제거 수술을 받는 환자 총 496명을 대상으로 초기 CT와 MRI 영상 판독을 통해 중증 환자의 비율을 높였다.

또 1차 넬로넴다즈의 장애 개선 효과는 약물 투약 후 90일에 뇌졸중 환자의 장애를 평가하는 수정랭킨척도 (modified Rankin Scale, mRS)의 점수 분포를 비교해서 평가하도록 디자인했다. 2차 유효성 평가에서는 넬로넴다즈의 뇌세포 보호 효과를 검증하기 위해 투약 후 7일과 35일에 촬영한 MRI 또는 CT 영상분석을 포함시켰다.

이 교수는 “동맥 내 혈전 제거술의 발달로 재관류율이 증가하면서 뇌 보호 치료제의 개발이 다시 증가하는 경향이 나타났다. 그중에서도 넬로넴다즈의 뇌졸중 3상 임상 연구는 마무리 단계로 다른 연구들보다 앞서 있는 것을 확인할 수 있었다”고 말했다.

넬로넴다즈 임상 2상 시험 결과는 지난해 11월 세계 최고 권위의 뇌졸중 학술지 ‘Stroke(IF 10.17)’에, 임상 3상 시험 프로토콜은 ‘Journal of Stroke (IF 8.631)’ 최신 호(1월)에 게재됐다.
 

◇뇌졸중 후 뇌세포 사멸을 줄이는 최초의 다중표적 뇌세포 보호 약물

세계뇌졸중기구(WSO)에 따르면 2019년 한 해 전 세계 뇌졸중 환자의 수는 1억 명을 웃돌았고, 사망자 수는 655만 명이었으며, 뇌졸중으로 인한 장애보정손실연수는 1.43억 년이다.

​2020년 초부터 지속된 코로나19는 특히 노년층에서 뇌졸중 발병의 위험인자로 밝혀져 뇌졸중의 사회경제적인 문제는 더욱 심화하고 있다.

​뇌졸중으로 뇌혈관이 막히면 뇌에서 흥분성 신경전달물질 글루타메이트가 과량으로 방출, NMDA 수용체를 자극해 뇌세포 사멸을 유발한다. ​또 혈관이 재개통되면 생성되는 유해 물질인 활성산소에 의해 뇌세포가 추가로 사멸하면서 환자는 영구 장애나 사망에 이르게 된다.

현재 뇌졸중의 표준 치료법으로는 막힌 뇌혈관의 재개통을 위해 발병 후 4.5시간 이내에 혈전용해제를 투여하거나, 발병 후 24시간 이내에 혈전제거술을 시행하고 있다. 하지만 재개통 후에도 글루타메이트 신경독성과 활성산소 독성의 발현으로 뇌세포가 사멸하기 때문에 여전히 수많은 환자는 장애와 사망을 겪고 있다.

그동안 수많은 다국적 제약사가 NMDA 수용체 또는 활성산소 가운데 하나만을 대상으로 한 단일표적 뇌세포 보호 약물을 개발해 임상시험을 진행했지만, 부작용과 약효 부재로 모두 실패했다.

지엔티파마가 과학정보통신부 등의 지원을 받아 발굴한 넬로넴다즈는 안전성이 검증된 NMDA 글루타메이트 수용체 억제제이면서 동시에 강력한 활성산소 제거 작용으로 뇌졸중 후 뇌세포 사멸을 줄이는 최초의 다중표적 뇌세포 보호 약물이다.

국내 처음으로 식품의약품안전처로부터 승인받은 뇌졸중 치료제 임상 3상 시험은 주관 임상시험센터인 서울아산병원을 비롯해 모두 24개 대학병원 뇌졸중센터에서 진행하고 있다. 현재까지 등록된 환자는 425명으로, 85.7%의 진행률을 보인다.

회사는 임상 3상의 순조로운 진행 상황을 고려해 ‘넬로넴다즈’의 동결 건조 분말 주사제에 대한 특허를 출원했다. 이번 특허는 넬로넴다즈의 동결 건조 분말 주사제 제조 방법, 제품 및 의약 용도에 대한 것으로 본격적인 GMP 생산에 앞서 한국, 미국, 유럽, 일본 등 주요 국가에 개별 출원했다.

새로운 공법으로 제조한 넬로넴다즈 동결 건조 분말은 성형성이 우수하고, 재용해성과 투명도가 좋고, 불순물 함량이 낮고, 안정성이 더욱 개선된 주사제다.

지엔티파마는 앞서 지난 2021년 넬로넴다즈와 유도체에 대해 미국 및 국제특허(PCT) 출원을 완료했으며, 식품의약품안전처로부터 희귀의약품으로도 지정받았다.

곽병주 지엔티파마 대표이사(연세대학교 생명과학부 겸임교수)는 “넬로넴다즈의 임상시험 결과 등이 권위 있는 국제학술지에 연이어 발표되면서 의학 및 제약업계의 관심이 커지고 있다”면서 “뇌졸중 치료에 최적화된 최초의 다중표적 뇌세포 보호 약물인 넬로넴다즈가 임상 2상에서 탁월한 약효와 안전성이 확인된 만큼 임상 3상 시험에서도 성공할 가능성이 커 전 세계가 주목하고 있다”고 밝혔다. 이어 “임상 3상 시험 환자 등록이 4월쯤 완료될 것으로 예상됨에 따라 빠르면 2024년 하반기에 뇌졸중 치료제 넬로넴다즈의 출시가 가능할 것”이라고 덧붙였다.

한편 지엔티파마는 뇌신경과학, 약리학, 안과학 및 세포생물학 분야 교수 8명이 1998년에 설립한 벤처기업으로, 사망과 장애의 주원인인 뇌졸중 및 알츠하이머 치매를 치료할 수 있는 뇌신경세포 보호 신약 개발에 주력해왔다.

회사는 뇌졸중 및 뇌척수 손상, 퇴행성 뇌 질환, 통증 환자를 위한 혁신적인 치료제 및 기술을 개발하여 세계인의 삶의 질 개선에 기여할 신약 개발을 목표로 하고 있다.

연구진은 뇌졸중, 치매 질환은 다중 경로를 통해 진행한다는 이론에 따라, 배양세포와 동물모델에서 안전성과 약효가 탁월한 다중표적 뇌졸중 신약 ‘넬로넴다즈’와 치매 신약 ‘크리스데살라진’을 발굴했다

[바이오타임즈=김수진 기자] sjkimcap@biotimes.co.kr

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