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보령, 유한양행 등 대형 제약사로부터 러브콜 받은 ‘업테라’의 경쟁력은?
보령, 유한양행 등 대형 제약사로부터 러브콜 받은 ‘업테라’의 경쟁력은?
  • 김수진 기자
  • 승인 2023.01.25 18:45
  • 댓글 0
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국내 대표 프로탁 기술 보유 기업으로 대형 제약사와 연이어 협업 계약 체결
프로탁, 표적 단백질에 방식과 상관없이 결합만 하면 분해 가능... 광범위한 질병에 접근 가능
표적 단백질을 원천 분해하기에 내성 문제도 극복할 수 있어
PLK1을 분해하는 신약 물질 발굴, 2023년 임상 1상 진행 계획
표적 단백질을 제거하는 프로탁 기전(사진=업테라)
표적 단백질을 제거하는 프로탁 기전(사진=업테라)

[바이오타임즈] 바이오 제약 업계의 최대 화두 중 하나가 단백질 분해 기술 ‘PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera)’이다.

프로탁 기술은 체내 단백질 분해 시스템(Ubiquitin Proteasome system, UPS)을 이용해 표적(질병 원인) 단백질(Protein of Interest, POI)을 제거하는 기술로써 새로운 신약 개발 플랫폼으로 주목받고 있다.

이 기술은 세포 내 노화, 과발현 단백질 등 잘못 만들어진 단백질을 분해하는 UPP(Ubiquitin-Proteasome Pathway)를 인위적으로 극대화하는 차세대 신약 개발 기술로 ▲질병 원인 단백질 결합 리간드 ▲링커(linker) ▲단백질 분해 표지 효소(E3 ligase) 리간드가 하나의 분자를 이루는 ‘이중기능 저분자 화합물’이다.

표적항암제 등 기존 치료제는 표적 단백질의 특정 부위에 결합해 활성을 저해하는 방식으로 작동하는데, 이 방식은 결합 부위가 없는 85%의 표적 단백질에는 접근이 어렵고, 장기간 복용 시에는 단백질 결합 부위의 돌연변이나 효소나 수용체 과발현 등으로 내성 문제가 나타난다.

반면 프로탁은 표적 단백질에 방식과 상관없이 결합만 하면 분해할 수 있기 때문에 광범위한 질병에 접근할 수 있다. 특정 수용체를 억제하는 것이 아니라 표적 단백질을 원천 분해하기에 내성 문제를 극복할 수 있다. UPS는 분해 후 재사용하는 기전으로 저용량으로 효과를 극대화할 수 있어 안전성에서도 이점이 있다.

이러한 이유로 글로벌 시장에서도 프로탁 개념으로 접근하기 적합한 타깃 단백질을 선점하려는 시도들이 경쟁적으로 이뤄지고 있다. 화이자, 로슈, 사노피 등은 프로탁 신약 개발 벤처기업들과 수조 원대 기술 라이선스 및 공동 연구 개발 관련 다수의 계약을 체결하고 있다.

국내에서는 (주)업테라(대표이사 최시우)의 행보에 관심이 쏠린다. 표적 단백질 분해 기술(Targeted protein degradation, TPD)을 보유한 이 회사는 유한양행, 보령 등 대형 제약사들과 연이어 공동 연구 개발 및 조기 사업화를 위한 협업 계약 체결에 나섰다.
 

업테라-보령, PROTAC 신약 공동 개발 및 기술 수출 협업 계약식. 왼쪽부터 ㈜업테라 최시우 대표이사, ㈜보령 장두현 대표이사(사진=업테라)
업테라-보령, PROTAC 신약 공동 개발 및 기술 수출 협업 계약식. 왼쪽부터 ㈜업테라 최시우 대표이사, ㈜보령 장두현 대표이사(사진=업테라)

◇국내 대표 프로탁 기술 보유 기업으로 대형 제약사와 연이어 협업 계약 체결

업테라는 25일 ㈜보령(대표이사 김정균, 장두현)과 다발성골수종(Multiple Myeloma, MM) 신약후보물질의 공동 연구 개발 및 조기 사업화를 위한 협업 계약을 체결했다고 밝혔다.

이번 협업 계약은 업테라의 초기 디스커버리 단계 파이프라인인 전사인자 단백질 분해 화합물을 다국적 제약사를 포함한 라이선시에게 조기에 기술 수출하는 것을 핵심 목표로 하고 있다. 업테라는 비임상 후보물질을 신속하게 도출하기 위해 연구개발에 집중하고, 보령은 초기 연구개발 단계부터 선제적인 사업개발 활동을 수행하는 형태로 협업하게 된다.

업테라는 보령으로부터 일정 계약금을 수령하고 후보물질 도출 시점까지 특정 성과 달성 시 마일스톤을 수취할 예정이다. 만일 도출된 단백질 분해화합물이 제3자 기술 수출을 달성하게 되면, 보령은 발생하는 수익을 일정 비율로 배분받고 상업화 성공 시 독점적 국내 판권을 보유한다. 양사 계약에 따른 계약금 및 마일스톤의 규모는 비공개하기로 했다.

앞서 업테라는 지난해 4월 유한양행과 염증 유발 단백질을 분해하는 알츠하이머병 및 염증성 질환 신약에 대한 기술 라이선스 및 공동 연구 개발 계약을 체결한 바 있다. 계약 형태와 조건은 이번 보령과의 협업 방식과 동일하다.

셀트리온 출신 박사 5명이 2018년 설립한 업테라는 타깃 선정(Target Identification)부터 비임상 후보물질 도출까지 약 2년이 소요된 PLK1 PROTAC의 신속하고 성공적인 연구개발 경험과 생세포 분석(Live cell assay) 플랫폼, 화학-단백질체학(chemo-proteomics) 등 우수한 프로탁 연구개발 인프라를 보유하고 있다.

업테라의 공동 창업자들은 글로벌 시장에서 프로탁 기술을 바탕으로 한 약물들이 본격적으로 상업화 단계에 진입하기 이전부터 기술의 발전 가능성을 크게 봤다. 업테라 설립 당시 국내에는 이와 관련된 비즈니스를 영위하는 기업이 전무한 상황이었고, 향후 제약업계에서 게임 체인저가 될 수도 있는 이 기술을 국내에서도 활발하게 연구 개발해 선점해야 한다는 일종의 사명감을 가지고 사업화에 뛰어들었다.
 

업테라 연구실 전경(사진=업테라)
업테라 연구실 전경(사진=업테라)

◇프로탁, 표적 단백질에 방식과 상관없이 결합만 하면 분해 가능... 광범위한 질병에 접근 가능

이번 보령과 공동 연구 개발 및 조기 사업화를 위한 협업 계약을 체결한 다발성골수종 치료제는 기존 레블리미드(Lenalidomide), 다잘렉스(Daratumumab), 포말리스트(Pomalidomide) 등을 포함한 다양한 다발성골수종 치료제 및 치료 옵션들이 존재하고 있으나, 재발률이 매우 높고 그에 따른 기존 치료제 불응성 환자들이 많은 다발성골수종의 특성으로 더 많은 신약과 치료 옵션들이 필요한 상황이다.

다발성골수종은 형질세포(Plasma Cell)가 비정상적으로 증식해 전신에 다발성으로 증상이 나타나는 질병으로 백혈병, 림프종과 함께 3대 혈액암으로 분류된다. 인구 증가 및 고령화로 인해 환자 수가 지속해서 증가하는 추세이며, 재발률이 매우 높아 사실상 완치의 개념이 없는 난치암이다.

현재 해당 전사인자 단백질은 이미 많은 선행 연구를 통해 다발성골수종 치료에 매우 유망한 약물 타깃으로 잘 알려져 있었다. 그러나 전사인자 단백질은 일반적으로 단백질 크기가 작고, 바인딩 포켓(Binding pocket)이 적으며, Co-factor들이 많아 기존 저분자 저해제(Small Molecule Inhibitor) 모달리티로는 신약 개발이 어려웠던 대표적인 Undruggable(약물 치료 불가능) 타깃이다.

하지만 UPS를 통해 질병 원인 단백질을 선택적으로 분해하는 프로탁을 포함한 표적 단백질 분해 기술은 어떤 방식으로든 질병 원인 단백질에 유비퀴틴화(Ubiquitination)만 시켜줄 수 있으면 분해가 가능하기 때문에 이러한 특장점으로 전사인자 단백질을 억제(분해)하는 신약 개발이 가능하다.

업테라는 표적 단백질 분해 기술을 이용해 B세포가 항체를 생산하는 형질세포로 분화하는데 있어 핵심적 역할을 하는 특정 전사인자(Transcription Factor) 단백질을 분해하는 신약후보물질을 개발 중이다.

업테라의 설명에 따르면 회사가 타깃하는 전사인자 단백질은 대표적인 Undruggable 타깃이기 때문에 해당 단백질에 결합하는 저해제나 바인더 화합물이 개발된 이력이 전무하다. 따라서 업테라는 외부 파트너를 통한 델 스크리닝(DELs, DNA encoded library screening) 및 자체적인 화학단백질체학(Chemoproteomics) 기반 covalent binder 스크리닝 플랫폼(UPPBEAT™)을 통해 해당 전사인자 단백질에 결합하는 Novel hit binder 화합물을 발굴하고, 이를 통해 표적 단백질 분해 화합물을 개발 중이다.

보령은 이번 업테라와의 계약으로 다발성골수종 1차부터 3차 표준치료제에 이르기까지 다양한 다발성골수종 치료제 포트폴리오를 구축할 것으로 기대하고 있다. 다발성골수종 치료제와 관련해 국내 시판 중인 레블리킨캡슐(성분명: Lenalidomide), 벨킨주(성분명: Bortezomib)와 스페인 파마마社(PharmaMar)에서 국내 도입해 상업화 독점권을 확보한 아플리딘(성분명: Plitidepsin)를 보유하고 있는 데다가, 2021년 다발성골수종 치료제로 사용되는 포말리스트(성분명: Pomalidomide)에 대한 특허 회피 성공으로 2023년 중 제네릭 허가 신청이 가능하다.

보령은 다발성골수종 치료제 시판 경험과 관련 전문가/임상의 네트워크를 통해 다발성골수종 및 관련 치료제 시장에 대한 풍부한 이해와 전문성을 확보하고 있으며, 이를 통해 전사인자 단백질 분해 화합물에 대한 선제적인 사업개발 활동을 효과적으로 수행할 계획이다.

보령 장두현 대표는 “업테라의 R&D 역량과 보령의 항암제 사업 노하우가 만나 좋은 성과가 기대된다”며, “다발성골수종 환자들에게 새로운 치료 옵션으로 희망을 드릴 수 있도록 신약 조기 개발에 집중해 나갈 것”이라고 밝혔다.

업테라 최시우 대표는 “국내 항암제 분야의 선두주자인 보령과 협업을 진행할 수 있게 되어 매우 기쁘게 생각하며, 양사가 가진 기술 및 사업화 역량의 결합을 통해 조속히 연구개발 및 사업화 성과를 달성할 수 있도록 노력하겠다”고 밝혔다.

한편 업테라는 세포주기 G2, M기의 세포 분열 활동을 광범위하게 관장하는 PLK1을 분해하는 신약 물질을 발굴해 현재 소세포폐암을 적응증으로 비임상을 진행하고 있으며, 2023년 임상 1상을 진행할 계획이다.

[바이오타임즈=김수진 기자] sjkimcap@biotimes.co.kr



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