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바이오오케스트라, RNA 치매 치료제 영장류에서 독성 물질 감소...치료 기전은?
바이오오케스트라, RNA 치매 치료제 영장류에서 독성 물질 감소...치료 기전은?
  • 김수진 기자
  • 승인 2022.11.04 15:12
  • 댓글 0
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뇌 신경세포에서 과 발현된 특정 microRNA가 알츠하이머 질환의 원인임을 규명
독자 개발한 약물 전달체, 매우 높은 BBB 투과 효율 확인
정맥주사로 사람과 유사한 필리핀 원숭이 동물모델에서 효능 확인
치매 치료는 병리 단백질 제거, 신경세포 재생, 염증 억제 등 복합기전으로 치료해야
바이오오케스트라의 약물전달 시스템(사진=바이오오케스트라)
바이오오케스트라의 약물전달 시스템(사진=바이오오케스트라)

[바이오타임즈] 퇴행성 뇌 질환 RNA 신약 및 뇌 전달 약물 전달 시스템을 개발하는 ㈜바이오오케스트라(대표 류진협)는 자사가 개발 중인 알츠하이머병 치료제 ‘BMD-001’의 영장류 실험 결과를 RNA Leaders Congress USA에서 발표했다.

류진협 대표는 지난 10월 18일~19일(현지 시각) 미국 보스턴에서 열린 이 학회에서 알츠하이머 치료제 BMD-001이 영장류(acute Amyloid-β injection animal model)에서 독성병리 단백질인 아밀로이드-β 및 타우를 동시에 감소시킨 효능 데이터를 발표했다.

RNA Leaders Congress USA는 RNA 치료제 및 백신을 개발하는 산업계와 학계 전문가가 모여 신규 임상 물질 개발 현황, 기술이전 및 공동연구 정보를 교류하는 글로벌 콘퍼런스이다. 바이오오케스트라 류진협 대표는 RNA Leaders의 연사로 초청돼 모더나, 아이오니스, 일라이 릴리, 아스트라제네카, 로슈, 사노피 등 다수의 글로벌 제약사들과 함께 발표를 진행했다.

바이오오케스트라는 한국생명공학연구원 국가영장류센터와 공동으로 아밀로이드-β 올리고머를 투여한(twice per week, total 8 times injection) 영장류 모델에 BMD-001을 정맥(IV)으로 주사(single dose, at fifth week)한 후, 24시간 후 cardiac perfusion한 결과, BMD-001이 microRNA-485-3p를 억제(Knock down)해 알츠하이머 치매 독성 물질인 아밀로이드-β 및 타우를 동시에 감소시킨 것을 확인했다.

이는 바이오오케스트라의 BMD-001이 microRNA-485-3p를 조절하고, 그 결과 뇌 면역 세포와 신경세포를 정상화해 결과적으로 알츠하이머 치매 독성 단백질을 제거한 효능을 영장류 모델에서 확인했다는 설명이다. 특히, 바이오오케스트라가 개발한 BDDS(약물전달체)를 이용하여 IV로 주사했을 때 BBB를 투과해 뇌세포 내로 잘 전달되었고, 약효를 낸다는 것을 영장류에서 확인했다는 데 의미가 있다는 것이다.

류진협 대표는 콘퍼런스 발표에서 “이번 실험 결과가 고무적인 것은 BMD-001을 정맥으로 주입하여 전두엽, 시상, 시상하부, 선조체, 해마 등 뇌와 뇌 심부뿐만 아니라 척추(요추)까지 약물이 전달되고 약물의 효능을 확인할 수 있었다는 점”이라며 “사람과 유사한 필리핀 원숭이(Cynomolgus Monkey) 동물모델에서 BMD-001의 효능을 확인한 것은 임상을 준비하는 현시점에서 매우 유의미한 데이터이다”라고 덧붙였다.
 

류진협 대표이사가 RNA Leaders Congress USA에서 발표하고 있다(사진=바이오오케스트라)
류진협 대표이사가 RNA Leaders Congress USA에서 발표하고 있다(사진=바이오오케스트라)

◇치매 치료는 병리 단백질 제거, 신경세포 재생, 염증 억제 등 복합기전으로 치료해야

바이오오케스트라의 설명에 따르면 현재까지 퇴행성 뇌 질환 치료제 중 Disease Modifying Effect(질병 변경 영향)를 성공시킨 약제가 없을뿐더러, 글로벌 제약사에서 시도한 약물은 특정 원인 한 가지만을 타깃하고 있어 알츠하이머병 치료제 개발에 난항을 겪고 있다. Nature Neuroscience에 게재된 ‘The multiplex model of the genetics of Alzheimer’s disease’에도 언급된 것처럼 알츠하이머병 치료제는 병리 단백질 제거(아밀로이드-β와 타우 등), 신경세포 재생, 염증 억제 등 복합기전으로 치료해야 근본적 치료가 가능하다.

바이오오케스트라는 알츠하이머 환자에서 공통으로 과발현된 microRNA-485-3p를 발굴했으며, 이것을 조절하는 바이오마커 기반 RNA 치료제 ‘BMD-001’을 개발하고 있다.

회사는 알츠하이머 환자 뇌 신경세포에서 과 발현된 특정 microRNA가 알츠하이머 질환의 원인일 수 있음을 밝히고, 뇌세포 투과율을 높이는 독자적인 약물 전달 플랫폼 기술과 결합한 anti-microRNA ASO를 개발했다.

후성 유전적 변화로 인해 특정 microRNA가 알츠하이머 질환의 병리학적 증상을 유발하는 것을 발견한 것인데, 알츠하이머 동물모델에서 대상 microRNA를 anti-microRNA ASO로 분해하면 마치 분자 스위치(Molecular Switch)처럼 알츠하이머 질환과 연관된 병변들이 회복되는 것을 확인했다.

즉, 노화 등 후성 유전적 변화로 뇌세포에서 이 microRNA가 증가함을 동물모델에서 재현함으로써 아밀로이드 베타 침착, 타우 단백질의 변성, 신경염증 및 신경 연결망 손상 등 알츠하이머 병리를 유도하는 것으로 볼 때, 해당 microRNA가 알츠하이머병의 원인이며, 치료제 개발의 타깃이 될 수 있다는 것이다.

이에 바이오오케스트라는 microRNA에 상보적으로 결합하는 안티세스 올리고뉴클레오티드(Antisense Oligonucleotide, ASO)를 합성했고, 이 약물을 뇌세포까지 전달하기 위해 회사 고유의 약물 전달 기술을 개발해 매우 높은 BBB 투과 효율을 확인했다.

RNA 치료제의 핵심 중 하나는 RNA 약물을 전달할 수 있는 전달체(DDS)인데, 바이오오케스트라에서 독자 개발한 약물 전달체 BDDS™는 미셀(Micelle) 표면에 뇌세포를 표적할 수 있는 리간드(ligand)가 도입된 형태이며, 뇌혈관 표면에 과발현된 아미노산 수용체가 리간드를 인지함으로써 선택적(receptor-mediated transcytosis)으로 전달체를 받아들일 수 있기 때문에 뇌혈관 장벽(BBB, Brain Blood Barrier)을 효과적으로 투과할 수 있다. 또한, 독성 등의 부작용 이슈에서 자유로울 수 있으며, 다른 RNAi, ASO 등에 적용될 수 있다.
 

바이오오케스트라 류진협 대표(사진=바이오오케스트라)
바이오오케스트라 류진협 대표(사진=바이오오케스트라)

한편 ㈜바이오오케스트라는 세계 최초 RNA 알츠하이머병 치료제를 개발하는 바이오 벤처 기업으로, 바이오오케스트라의 대표적인 파이프라인인 BMD-001은 알츠하이머병뿐만 아니라 루게릭병, 파킨슨병 등 퇴행성 뇌 질환을 다루고 있다.

2021년 6월 Johnson & Johnson innovation center NYC가 주관하는 QuickFire Challenge에서 신경과학(Neuroscience) 분야에서 세계 최초 수상기업으로 선정된 바 있다.

바이오오케스트라는 현재까지 총 900억 원의 투자(시리즈C 단계) 유치를 완료했으며, 미국 내 임상 진입 및 글로벌 사업 개발을 위해 2021년 10월 보스턴에 미국 법인을 설립했다.

[바이오타임즈=김수진 기자] sjkimcap@biotimes.co.kr


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