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“중국 임상 데이터만으로는 면역항암제 승인 안 돼”, 美 FDA가 퇴짜 놓은 이유?
“중국 임상 데이터만으로는 면역항암제 승인 안 돼”, 美 FDA가 퇴짜 놓은 이유?
  • 김수진 기자
  • 승인 2022.03.29 15:49
  • 댓글 0
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PD-1 면역항암제 개발 경쟁 치열, 중국 2,000건 이상의 면역관문억제제 임상시험 중
미국 Eli Lilly와 중국 Innovent와 공동 개발한 신틸리맙, FDA가 보완요구 서한 발급
단일국가 임상 결과에 의문 제기, 미국 진출 위해서는 미국인 등 다양한 인종 포함해야
대조약이나 대조군 선정 유의, 규제기관(FDA)과의 원활한 커뮤니케이션도 필요
게티이미지뱅크
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[바이오타임즈] 최근 항암치료 분야에서는 면역관문억제제(Immune Checkpoint Blockade)를 이용한 면역 항암 치료법(Immunotherapy)이 주목받고 있다. 면역항암제는 기존의 1세대 화학 항암제, 2세대 표적항암제에 이은 3세대 기술이다.

면역항암제는 신체의 면역 반응을 유도해 암세포를 공격하는 방식으로 작용해 암세포를 사멸한다. 2010년 이후 개발된 면역항암제는 인간의 면역시스템을 활용한 항암제로, 특정 표적을 두는 것이 아닌 다양한 암종으로 확장할 수 있다.

또한, 기존 치료제와 병용투여가 가능해 효과가 뛰어나다. 면역항암제는 암세포에 대해 자연스럽게 유발될 수 있는 체내의 면역학적 공격력을 회복시킴으로써 기존의 세포독성 항암제 등이 유발할 수 있는 부작용의 가능성은 줄이면서 높은 항암효과를 기대할 수 있다.

◇PD-1 면역항암제 개발 경쟁 치열, 중국 2,000건 이상의 면역관문억제제 임상시험 중

PD-1 면역항암제 시장은 면역항암요법의 표준치료제로 부상하며 규모가 빠르게 성장하고 있는 시장이다. 글로벌 의약품 시장조사기관 이밸류에이트파마(EvalueatePharma)는 2024년 글로벌 PD-1과 PD-L1을 더한 면역항암제 시장 규모가 546억 달러(약 64조 원)에 이를 것으로 전망했다.

특히 키트루다와 옵디보로 대표되는 PD-1 면역항암제 시장 규모는 기존 블록버스터의 적응증 확대와 매출 신장은 물론 새로운 적응증으로 신속 허가를 받은 신제품들의 등장으로 가파른 성장세를 보인다.

전 세계적으로 품목허가를 받은 PD-1 기반 면역항암제는 고작 10종에 그치기 때문에 각국의 PD-1 면역항암제 개발 경쟁도 뜨겁다.

특히 중국이 면역세포치료제 강국으로서의 면모를 보인다. 한국바이오협회의 보고서에 따르면 중국 기업이 개발한 6개의 PD-1 면역관문억제제가 중국 규제기관(NMPA)의 허가를 받았다.
 

게티이미지뱅크
PD-1 면역항암제 시장이 면역항암요법의 표준치료제로 부상하며 규모가 빠르게 성장하고 있는 가운데, 현재 중국에서는 2,000건 이상의 면역관문억제제 임상시험이 진행 중인 것으로 알려졌다ⓒ게티이미지뱅크

중국은 ‘패스트팔로우’ 전략으로 바이오·의약 분야에서 글로벌 격차를 줄여나가겠다는 계획으로 10년 뒤 병용요법과 적응증 확장, 이후 10년은 새로운 작용기전과 모달리티(Modality) 확장 계획을 구상하고 있다.

중국 최초의 면역관문억제제는 2018년 12월 17일 중국 NMPA 허가를 받은 중국 Junshi Biosciences사가 개발한 Toripalimab이며, 2021년 2월 미국에 선급금 1.5억 달러, 마일스톤 3.8억 달러, 순 매출의 20% 로열티를 조건으로 상업화 권리이전 계약을 체결했다.

이어, 2018년 12월 27일 Innovent Biologics사가 미국 일라이 릴리와 공동으로 개발한 Sintilimab이 두 번째로, 2019년 5월 31일 Jiangsu Hengrui사가 개발한 Camrelizumab이 세 번째로 허가됐다. 2019년 12월 30일, BeiGene사가 개발한 Tislelizumab이 네 번째로 허가를 받았고, 지난해 8월 5일 중국 Akeso/China National Biotech의 Penpulimab이 다섯 번째로 허가받았으며, 8월 30일 Harbin Gloria Pharmaceutical 및 WuXi Biologics의 Zimberelimab이 여섯 번째로 허가를 받았다.

이외에도 중국의 CStone Pharma, Alphamab 등 많은 기업이 면역관문억제제 분야의 개발을 진행 중인 것으로 보고됐다.

◇미국 Eli Lilly와 중국 Innovent와 공동 개발한 신틸리맙, FDA가 보완요구 서한 발급

이 가운데 중국 규제기관으로부터 두 번째 허가를 받았던 면역관문억제제 신틸리맙(Sintilimab) 승인신청에 대해 FDA가 보완요구 서한(CRL)을 발급한 것으로 알려졌다. 신틸리맙은 미국 Eli Lilly와 중국 Innovent와 공동 개발한 항 PD-1 항체치료제다.

한국바이오협회 보고서는 지난달 FDA 종양약물자문위원회(ODAC)가 신틸리맙 임상 3상 시험이 중국에서만의 데이터를 포함하고 있어 단일국가 임상 결과가 이질적인 환경에서 동일하게 유지될 수 있는지 의문을 제기하며 승인에 부정적 의견을 제시했다고 밝혔다.

또한, 대부분의 이전 PD-1 항체 연구가 전체 생존기간(OS)을 1차 평가지표로 사용했지만, Lilly 및 Innovent는 무진행 생존(PFS)을 사용한 점도 지적됐다. Lilly는 높은 약가인 면역항암제(연간 약 15만 달러)를 약 40% 할인해 신틸리맙을 사용할 계획이라고 제시함으로써 승인을 요청했으나, FDA는 승인 검토 시 약가는 고려 대상이 아님을 명확히 밝혔다.

Lilly와 Innovent는 FDA의 권고에 따라 추가로 다국가 임상을 진행할지 여부 등을 검토할 예정이다.

현재 중국에서는 2,000건 이상의 면역관문억제제 임상시험이 진행 중이며, Lilly의 신틸리맙과 유사한 임상시험을 진행한 최소 25건의 중국산 면역관문억제제 승인신청서가 FDA에 제출될 예정이거나 현재 검토 중이라 이번 거부사례에 큰 관심이 쏠리고 있다.
 

(사진=FDA)
(사진=FDA)

◇단일국가 임상 결과에 의문 제기, 미국 진출 위해서는 미국인 등 다양한 인종 포함해야

무엇보다 중국 내 시판만이 아닌 미국 진출을 위해서는 임상시험에서 미국인을 포함한 다양한 인종이 포함되어야 한다는 것이 전문가들의 의견이다.

FDA 종양학 책임자인 Richard Pazdur 박사는 “규제기관이 유연성을 발휘하기 위해서는 ‘단일 외국 데이터’를 기반으로 승인을 구하기보다는 확증적 임상시험 시 일정 부분 미국인을 포함해 수행해야 한다”고 언급했다. 아울러, 미국-중국 간 지정학적 긴장이 이번 중국 임상데이터 논란과 연관되는 것을 경계했다.

최근 란셋 온콜로지(Lancet Oncology)에 발표된 논평에서도 저자들은 중국 데이터에만 기반해 제출되어 사전에 FDA 회의에서 평가변수, 대조군 선택, 시험설계 등의 규제 자문을 하지 않았다는 점을 지적했다.

한국바이오협회는 특정 인종에 발생하는 희귀질환이라면 단일국가 임상 데이터가 승인 시 중요한 평가 자료가 될 수 있으나 이외의 경우에는 다국가 임상을 염두에 둬야 한다고 조언했다.

또한, 미국이나 유럽 등에서는 다른 나라에 비해 많은 새로운 치료제가 승인되고, 또 표준치료제로 사용되고 있으므로 대조약이나 대조군 선정 시 유의해야 하며, 1차 평가지표 선정 등에 있어서도 유사 승인 또는 거부사례에 대한 면밀한 검토를 통해 임상시험을 디자인할 필요가 있다고 설명했다.

특히, 미국 규제기관(FDA)과의 커뮤니케이션은 반드시 필요한 것으로, 미국 시장 진출을 목표 로 한다면 임상 시작 전이나 임상을 진행하면서 FDA의 요구사항을 명확하게 확인하고 협의하면서 글로벌 약물 개발 전략을 수립해야 한다고 덧붙였다.

[바이오타임즈=김수진 기자] sjkimcap@biotimes.co.kr


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