신약개발에 모델링과 시뮬레이션은 중요 요소
[바이오타임즈] 신약개발은 막대한 자금과 오랜기간이 소요되는 과정이며, 성공률도 높지 않은 분야이다. 그러나 최근 인공지능에 기반하여 개발 단계 초기에 약물의 특성을 정확히 파악하여 실패확률을 줄이고 적은 비용으로 단기간에 신약 개발을 하고자 많은 제약업체들이 노력하고 있다. 이를 위해 약동학/약력학의 모델링 및 시뮬레이션은 핵심적인 기술로 인식되고 있다.
약물을 투여할 때 기대되는 약리작용 이외의 반응은 모두 부작용으로 간주되며 바람직하지 않은 현상을 약물부작용(adverse drug reaction)이라고 한다. 약물의 부작용은 원하지 않게 혈장농도가 증가하거나 약물에 대한 과민반응(hypesensitivity reaction)으로 발생한다. 약물-질병 및 약물-약물의 상호작용은 혈장농도를 증가시키는 흔한 원인이며 과민반응은 드물지만 발생을 예측하기 어렵다.
약동학(pharmacokinetics, PK)과 약력학(pharmacodynamics, PD)은 환자에게 가장 적합한 약물의 용량요법(dosage regimen)을 결정하여 환자의 안전성을 높일 수 있다.
약동학-약력학 모델링과 시뮬레이션
약동학(PK)은 약의 용량과 체내 약물농도 관계를 설명하는 학문으로 약물의 흡수, 분포, 생체내 변화 및 배설(ADME, absorption, distribution, metabolism, excertion)을 연구한다. 약동학적 분석은 해당약물의 ADME과정을 정량적으로 파악하는 것이다. 약동학시험을 수행하는 목적의 하나는 모든 환자군에서 유효성과 안전성을 확립하는 것이다.
약력학(PD)은 생체에 대한 약물의 생리학적 및 생화학적 작용과 그 작용기전, 즉 약물이 일으키는 생체의 반응을 주로 연구하는 학문분야로 관심대상은 치료효과 및 이상반응이다. 치료효과 혹은 이상반응을 약물의 용량이나 농도와 효과 사이의 관계를 연구하는 학문이다.
약동학 및 약력학적 분석에 있어 약물의 ‘평균적인 관계’ 뿐 아니라 ‘개인간 차이’도 주요 파악 대상이다. 개인간 차이는 예측할 수 있는 차이와 예측불가능한 차이로 구분할 수 있다.
약동-약력학 모델링은 약물 투여 후 관찰되는 농도나 효과등의 일정한 규칙을 찾아내는 과정이다. 즉 데이터로부터 용량-농도-반응 사이의 관계를 파악하는 과정이다.
시뮬레이션은 이 모델에 기반하여 여러 다양한 상황에서 특정 용량, 용법 등에서의 반응에 대한 자료를 예측하는 것이다. Deterministic simulation은 모델에서 평균적인 반응에 대한 예측을 찾아내는 것이며, Stochastic(Monte-Carlo) simulation은 개인간 편차도 감안한 시뮬레이션이다.
임상시험 시뮬레이션은 임상시험을 컴퓨터에서 사상으로 수행하는 것으로 이를 통해 최적의 임상시험 디자인을 설계할 수 있다.
생물공학제제에서 고려해야 할 점
제약산업에서 고전적 약물들의 신약개발이 난관에 봉착함에 따라 제약회사에서는 생물공학제제의 연구개발로 옮겨가고 있다. 생물공학제제는 생물학 제제중에서 생물공학기술에 기반한 공정을 통해 개발/제조되는 제제들로 분류 될 수 있다. 생물공학제제는 단백질제제, 펩타이드제제, 단클론 항체, antisenseoligonucleotide, gene-delivery vector (viral/ non-viral)등이 포함된다.
일반적으로 생명공학제제와 전통적인 제제의 약동학 시험의 요건은 동일하지만, 생명공학제제인 단백질 자체의 고유한 성질과 관련하여 고려할 내용이 있다.
생물공학제제의 약동학에서는 분석방법과 관련된 문제들이 먼저 고려되어야 한다. 분석방법을 결정하는 과정은 분석물질 (analyte)과 분석방법의 유용성, 시간과 비용적 조건이 고려된다.
분석방법은 일반적으로 민감도, 특이도, 선형성,정확도, 정밀도 등의 조건을 만족하여야 하는데 민감도와 특이도의 측면만을 고려한다면 immunoassay 가 다른 분석법에 비해 우수하나 이는 분석물질의 binding action을 측정하는 간접적인 방법이다. HPLC나 LC-MS/MS 방법과 같은 크로마토그램 방법의 calibration model이 선형적인 것에 비하면 immunoassay는 비선형이다. Immunoassay는 분석방법을 수립하는데 시간이 많이 소요되지만 일단 한번 방법이 수립되면 많은 시료를 짧은 시간에 처리할 수 있어 비용-효과적인 특징이 있다.
이 밖에도 생물공학의약품의 투여 경로에 따른 면역성, 분포, 제거에 대해 고려할 점이 존재하나, 이는 다음번에 상세히 다루기로 한다.
이렇듯 약동학-약력학 모델링 및 시뮬레이션은 신약개발에 있어 핵심적인 기술이며, 약물개발의 여러 단계에서 응용될 수 있는 유용한 방법론이다. 시뮬레이션을 활용하여 기존에 잘 알려진 약물의 특성을 최대한 활용하여 새로운 약물을 효율적으로 개발하는데 있어 국내에서도 많은 관심과 전문가의 체계적인 양성이 필요해 보인다.
[바이오타임즈=강철현 기자] kch@biotimes.co.kr
