천식 등 만성질환, 면역학적 시냅스 조절로 염증 조절 가능하다

KAIST 이흥규 교수 연구팀, CD4+ T세포에서 면역학적 시냅스 형성에 관여하는 단백질 규명
섬모 형성 단백질(IFT20)이 엔도솜 형성단백질(TSG101)과 결합한다는 것을 세계 최초로 규명
면역학적 시냅스 조절을 통한 천식 등 만성질환의 염증 조절 실마리를 제공할 것으로 기대

[바이오타임즈] 면역세포인 T세포 중 CD4+ T세포는 그 활성 정도에 따라서 천식과 같은 만성질환의 진행 양상과 예후가 달라지는 것으로 알려졌다.

천식은 알레르기 염증에 의해 기관지가 반복적으로 좁아지는 만성 호흡기 질환이다.

인체의 면역기능 중 세포성 면역에 관계되는 CD4+ T세포가 감소하면 외부 감염에 취약해져 면역계가 싸워 이길 수 있는 감염도 막아내지 못한다.

T세포의 활성화 증폭을 위해서는 마치 과녁 모양처럼 면역학적 시냅스 형성이 필요하다는 보고들이 있지만, 어떠한 메커니즘으로 면역학적 시냅스가 형성되는지는 잘 알려지지 않았다. 면역학적 시냅스(Immunological synapse, IS)는 NK세포가 감염 세포와 결합하기 위해 접점을 만드는 것을 말한다.

그런데, 국내 연구진이 CD4+ T세포에서 면역학적 시냅스 형성에 관여하는 단백질을 규명했다.

연구 모델 요약도. IFT20단백질은 TSG101과 결합하여 면역학적 시냅스를 형성한다. 면역학적 시냅스가 형성되면 PI3K-AKT-mTOR 신호가 증폭되어 CD4+ T세포가 증식하고, 포도당 수송체가 증가하여 해당 작용과 세포 호흡이 증가한다. IFT20이 결핍된 CD4+ T세포에서는 면역학적 시냅스 형성이 저하되며, 이로 인해서 세포 증식과 해당 작용, 세포 호흡 모두가 감소하게 된다(사진=KAIST)

◇섬모 형성 단백질(IFT20)이 엔도솜 형성 단백질(TSG101)과 결합한다는 것을 세계 최초로 규명

KAIST 의과학대학원 이흥규 교수 연구팀은 면역학적 시냅스 형성에 섬모 형성 단백질(IFT20)과 엔도솜 형성 단백질(TSG101)의 결합이 중요한 역할을 한다고 26일 밝혔다.

KAIST 의과학대학원 정지웅 박사(현, 서울대병원 알레르기내과 임상강사), 강인 박사과정, 생명과학과 김유민 박사과정 등이 주도한 이번 연구에서 연구팀은 단일세포 전사체 분석법을 활용해 활성화된 CD4+ T세포에서 섬모 형성 단백질(IFT20)의 발현이 증가해 있음을 확인했다.

단일세포 전사체 분석은 세포 집단으로부터 하나하나의 세포들을 분리하여 극미량의 RNA 유전자를 증폭하고 차세대염기서열 분석법으로 시퀀싱하여 해당 세포의 유전자 발현량을 분석하는 기술이다. 다양한 세포들이 섞여 있는 환자 조직이나 혈액의 유전자 발현량을 동시에 분석하는 기존 분석 방식과 달리 다양한 세포 각각의 유전자 발현량을 정량화할 수 있다

연구팀은 T세포의 섬모 형성 단백질(IFT20)이 결핍된 마우스를 제작해 해당 마우스가 정상 마우스보다 천식 증상이 감소함을 확인했다. 이는 정상 CD4+ T세포와 비교했을 때 섬모 형성 단백질(IFT20)이 없는 CD4+ T세포가 면역학적 시냅스 형성을 감소시켜 T세포 증식, 해당작용 및 세포호흡이 감소하기 때문임을 확인했다.

또한, 연구팀은 섬모 형성 단백질(IFT20)에 결합하는 단백질을 찾기 위해 효모단백질잡종법과 면역침강법을 이용해 섬모 형성 단백질(IFT20)이 엔도솜 형성 단백질(TSG101)과 서로 결합한다는 것을 세계 최초로 규명했다. 엔도솜은 물질의 세포 내 유입과정에서 형성되는 주머니 모양의 소포를 말한다.

연구팀은 T세포의 엔도솜 형성 단백질(TSG101)이 결핍된 마우스를 제작해 엔도솜 형성 단백질(TSG101)이 결핍된 CD4+ T세포가 정상 CD4+ T세포에 비해 면역학적 시냅스 형성이 감소함을 확인했다.

정상인에 비해서 천식 환자에게서 혈액 내의 IFT20 발현량이 증가되어 있다. T세포에 국한되어 IFT20이 결핍된 마우스는 정상 마우스에 비해서 천식 유도가 잘 되지 않고, IFT20이 결핍된 T세포는 정상 T세포에 비해 면역학적 시냅스 형성이 잘 되지 않는다(사진=KAIST)

◇면역학적 시냅스 조절을 통한 천식 등 만성질환의 염증 조절 실마리를 제공할 것으로 기대

결과적으로 기존에 알려지지 않았던 면역학적 시냅스 형성에 기여하는 섬모 형성 단백질(IFT20)과 엔도솜 형성 단백질(TSG101)의 역할을 밝힘으로써 T세포 활성화를 조절할 수 있는 단서를 제공했다는 설명이다.

IFT20단백질은 TSG101과 결합해 면역학적 시냅스를 형성하고, 이렇게 되면 PI3K-AKT-mTOR 신호가 증폭되어 CD4+ T세포가 증식하고, 포도당수송체가 증가해 해당작용과 세포호흡이 증가하게 된다.

IFT20이 결핍된 CD4+ T세포에서는 면역학적 시냅스 형성이 저하되며, 이로 인해서 세포증식과 해당작용, 세포호흡 모두가 감소하게 된다.

이번 연구를 주도한 정지웅 박사는 “그동안 잘 알려지지 않은 면역학적 시냅스 형성을 조절하는 단백질을 확인하는 중요한 연구”라고 설명했다.

이흥규 교수는 “면역학적 시냅스 형성의 변화를 통해 천식의 염증 정도가 변화할 수 있음을 확인했고, 향후 면역학적 시냅스를 조절함으로써 천식을 비롯한 다양한 면역 질환 등에서 질환의 염증을 조절하는 실마리를 제공할 것으로 기대한다"라고 연구의 의의를 소개했다.

KAIST 의과학대학원 정지웅 박사(현, 서울대병원 알레르기내과 임상강사)가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 면역학 분야 국제 학술지 ‘세포 및 분자 면역학(Cellular & Molecular Immunology, JCR IF=22.10)’에 4월 7일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명:　Regulation of c-SMAC formation and AKT-mTOR signaling by the TSG101-IFT20 axis in CD4+ T cells)

[바이오타임즈=김수진 기자] sjkimcap@biotimes.co.kr

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