카이스트 김찬혁 교수 연구팀, 종양 미세환경 극복하는 ‘2세대 TCR-T세포 치료제’ 개발
악성 흑색종뿐만 아니라 다양한 고형암을 대상으로 확장 가능
[바이오타임즈] 1943년에 개발된 최초의 항암제 ‘나이트로젠 머스터드(호지킨 림프종 치료)’를 시작으로 항암치료 분야는 꾸준히 성장했지만, 암은 현재까지도 정복되지 않은 질병이다.
항암제는 개발 시기에 따라 1세대 화학항암제, 2세대 표적항암제, 그리고 3세대 면역항암제로 나눌 수 있다. 2010년 이후 개발된 면역항암제는 인간의 면역시스템을 활용한 항암제다. 이 항암제는 면역기작에 초점을 맞춰 면역력을 조절하는 방식으로, 특정 표적을 두는 것이 아닌 다양한 암종으로 확장할 수 있다. 또한, 기존 치료제와 병용투여가 가능해 효과가 뛰어나다.
최근의 암 연구 중에서 가장 많은 진전이 있었던 분야는 암 환자가 가진 면역체계를 활용해 암을 극복하는 면역 항암치료다. 암의 치료 방법 중에서 면역 항암 요법은 뛰어난 치료 효과와 낮은 부작용으로 인해 차세대 치료제로서 주목받고 있다.
이 중 면역세포 치료제인 CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T, 키메라 항원 수용체 T) 세포는 B세포성 급성 백혈병과 다발 골수종 환자들을 대상으로 높은 항암 효과를 보이며, 2017년 미국에서 최초로 2종의 CAR-T 세포(Kymriah, Yescarta)가 치료제 허가를 승인받았다. 이후 2023년 현재까지 6종의 CAR-T 치료제가 미국 식약처의 승인을 받았다.
◇고형암 환자들을 대상으로 높은 치료 효과를 보이는 CAR-T 치료제 전무
CAR-T 치료제는 암세포만 공격하는 ‘슈퍼 면역 T세포’로 일컬어진다. 암세포를 공격하는 면역 T세포의 공격성을 크게 높였기 때문에 정상 세포 파괴는 줄이고, 암세포만 표적 삼아 공격할 수 있다.
초기 미비한 항암 효과를 보이던 1세대 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, 이하 CAR)를 장착한 CAR-T 세포와 다르게, 추가 신호 전달체가 포함된 2세대 CAR-T 세포는 말기 백혈병 환자들을 대상으로 80% 이상의 높은 치료 효과를 보이며 ‘기적의 항암제’로 불리고 있다.
하지만 현 CAR-T 치료제는 B세포성 급성 백혈병과 다발 골수종 같은 혈액암에만 치료 효과가 국한돼 있으며, 고형암 환자들을 대상으로 높은 치료 효과를 보이는 CAR-T 치료제가 아직 없다는 점이 해결해야 할 과제로 대두되고 있다.
최근 혈액암에 대한 CAR-T 세포치료제의 획기적인 성공으로 이를 난치성 고형암으로 확대 적용하기 위한 연구가 전 세계적으로 활발하게 진행되고 있으나, 고형암의 미세 종양 환경 등 여러 난관으로 인해 혈액암 치료 효과만큼의 긍정적인 임상 결과는 아직 보고되지 않고 있다.
또 다른 면역세포 치료제인 TCR-T 세포는 세포 내 항원도 인식이 가능하므로 고형암의 표적에 용이성을 갖고 있다. TCR-T세포는 T세포 표면에 종양 특이적 항원을 인지할 수 있는 T세포 수용체를 발현하도록 조작한 것을 말한다. 하지만 고형암이 형성하는 면역억제 환경으로 인하여 TCR-T 세포의 항암 효과는 크게 저해를 받는다. 또한 TCR-T 치료제는 CAR-T와는 다르게 아직 1세대 구조에 머물고 있다.
이처럼 고형암을 표적으로 하는 면역항암제의 개발이 절실히 대두되는 가운데, 국내 연구진이 기존의 모든 항암치료에 불응한 말기 고형암 환자들에게 적용 가능한 차세대 면역 항암 치료법을 개발했다.
◇카이스트 김찬혁 교수 연구팀, 종양 미세환경 극복하는 ‘2세대 TCR-T세포 치료제’ 개발
카이스트 생명과학과 김찬혁 교수 연구팀은 면역시스템이 억제되는 종양 미세환경을 극복하는 ‘2세대 T세포 수용체 T(T cell receptor specific T, 이하 TCR-T) 세포’ 치료제를 개발했다고 20일 밝혔다.
카이스트 생명과학과 나상준 박사와 김세기 박사가 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 ‘저널 포 이뮤노쎄라피 오브 캔서(Journal for Immunotherapy of Cancer)’에 지난 4월 5일 출판됐다.(논문명: Engineering second-generation TCR-T cells by site-specific integration of TRAF-binding motifs into the CD247 locus)
연구진은 CAR-T의 개발 과정에서 얻은 교훈을 차세대 TCR-T세포 치료제 개발 과정에도 적용해 추가 신호 전달체가 포함한 2세대 TCR-T 플랫폼을 개발했다.
즉, 유전자 조작을 통해 암세포를 직접 파괴할 수 있도록 하는 TCR-T세포 치료제 제작에 크리스퍼-캐스9 유전자 편집 기술을 이용해 T세포 수용체 신호전달의 핵심적인 CD247 유전자에 추가 신호 전달체인 트레프2-결합 도메인이 포함되도록 개량했다.
연구진은 TCR 복합체 내에서 신호전달에 핵심적인 역할을 하는 단백질인 CD3z의 유전자 (=CD247)에 보조 자극 수용체인 4-1BB의 신호 도메인인 TRAF2-결합 모티프(TRAF2-binding motifs, 이하 TBM)가 삽입된 퓨전 CD3z 모듈을 구축했다. 이 과정에서 CD247 유전자 내에 4-1BB 신호 도메인이 삽입 위치에 따라 신호전달 강도에 변화가 있음을 밝혔다.
더 나아가 4-1BB 신호 도메인의 삽입에 따른 CD3z 수용체의 전하적 특성의 변화가 TCR 복합체의 형성과 신호전달을 중요한 영향을 미치는 것을 새롭게 발견했다. 이를 통해 기존 TCR 신호전달의 손상 없이 4-1BB 추가 신호전달이 동시에 유발되는 최적의 CD3z 모듈을 구축했다. 최적화된 CD3z 모듈이 적용된 2세대 TCR-T세포는 증식 및 지속성을 향상시켰을 뿐만 아니라, 생쥐를 이용한 악성 흑생종 모델에서 기존의 1세대 TCR-T세포보다 더 증진된 항암 효과를 보였다.
연구진은 2세대 TCR-T세포 치료제는 악성 흑색종뿐만 아니라 다양한 고형암을 대상으로 확장될 수 있다고 설명한다. 또한 2세대 TCR-T세포에 적용된 CD3z 모듈은 TCR-T 치료제뿐만 아니라 종양 침윤 림프구(Tumor Infiltrating Lymphocytes, TIL)와 바이러스-특이적 T 세포(virus-specific T cells, VST) 치료제에도 적용이 가능한 플랫폼이다. 이러한 형태의 치료제 플랫폼은 현재 고형암이 갖고 있는 가장 큰 문제인 면역억제환경과 항원 이질성을 모두 극복할 수 있는 가능성이 있음을 시사한다.
제1 저자인 나상준 박사는 “고형암이 형성하는 면역억제 환경에서, 기존 1세대 TCR-T세포의 항암 효과는 제한될 수밖에 없다”라며 “반면 2세대 TCR-T세포는 면역억제 환경에서도 지속적인 항암 효과를 유지하도록 고안된 기술 전략으로, 기존 치료제의 효과를 기대하기 어려운 고형암 환자들에게 필요한 치료제가 될 것으로 기대한다”라고 말했다.
[바이오타임즈=김수진 기자] sjkimcap@biotimes.co.kr
