[바이오타임즈] 차세대 항체 플랫폼 기반 혁신 신약 개발 기업 오름테라퓨틱(대표 이승주)이 기존 PD-1 면역항암제 ‘키트루다’(Pembrolizumab) 등에 내성이 있는 환자치료를 목표로 한 새로운 치료 기전을 제시했다.

오름테라퓨틱(대표 이승주)은 지난 14일부터 6일간 미국 플로리다 올랜도에서 열리는 ’미국암연구학회(AACR, American Association for Cancer Research)에서 포스터 3개를 통해 해당 연구 성과를 발표했다고 19일 밝혔다.

이 포스터에는 오름이 자체 개발한 TPD²(Dual-precision Targeted Protein Degradation) 기술 및 TPS²(Dual-precision Targeted Protein Stabilization) 기술을 활용한 물질들에 대한 추가 연구 결과도 포함됐다.
 

◇세계 최초로 TPD를 ADC 형태로 항체에 결합하는 TPD² 기술 보유

오름테라퓨틱의 대표적 기술은 세계 최초로 TPD를 ADC 형태로 항체에 결합하는 TPD²(Dual-Precision Targeted Protein Degradation) 기술이다. 쉽게 말해 항체 약물 접합체(ADC)에 표적 단백질 분해제(TPD)를 융합하는 기술이다.

표적 단백질 분해기술(Target Protein Degradation, TPD)은 체내 단백질 분해 시스템을 모방한 화합물을 이용해 질병 단백질을 분해·제거하는 기술이다. 전통적인 방식으로 치료가 어려웠던 질병 단백질을 원천적으로 제거하거나 기존 약물에 대한 내성을 극복할 수 있는 새로운 치료법으로 주목받고 있으며, 프로탁 기술, 분자 접착제 기술 등이 있다.

이 기술은 기존 타깃 저해제가 질병을 일으키는 단백질의 기능을 억제하는 반면, 질환의 원인이 되는 타깃 단백질을 완전히 제거함으로써 효과가 월등하고 내성 문제도 없는 것으로 알려졌다.

회사는 TPD² 기술을 기반으로 ORM-5029와 ORM-6151을 선보였고, 각각 유방암과 급성골수성백혈병(Acute Myeloid Leukemia, 이하 AML) 치료를 목적으로 한다.

오름테라퓨틱의 또 다른 기술인 TPS²는 세계 최초로 단백질 분해에 핵심 역할을 하는 E3 리가아제(ligase)를 저해하는 물질을 항체에 결합한 ADC 기술이다. 즉, 단백질 저해제와 항체를 결합한 기술로, 이번 학회에서 처음 선보였다.

이번에 회사가 발표한 3개의 포스터에는 ▲PD-1 표적 항체와 Cbl-b 저해제 결합을 통한 향상된 전임상 면역 항암 반응 ▲유방암 임상 1상에 활용할 ORM-5029 약력학 바이오마커 분석법 개발 ▲AML치료를 위한 ORM-6151의 전임상 결과 등이 포함됐다.
 

◇TPS² 기술 적용, PD-1 표적하는 키트루다 항체에 Cbl-b 저해제 결합으로 탈진된 T세포 재활성화

가장 눈길을 끈 발표는 PD-1 차단 요법의 한계를 극복할 기전을 제시한 것이다. 기존 키트루다(Pembrolizumab)를 활용한 치료법은 매우 성공적이지만, 절반 이상의 환자에게서 반응률이 낮거나 내성 이슈를 보여왔다.

회사는 이를 극복하기 위한 방법으로 TPS² 기술을 적용, PD-1을 표적하는 키트루다 항체에 Cbl-b 저해제를 결합했다. 이를 통해 T세포 특이적으로 Cbl-b를 막는 물질을 개발했다. Cbl-b는 T세포 활성화에 중요한 역할을 하는 E3 리가아제로, Cbl-b 저해를 통해 탈진된 T세포를 재활성화할 수 있다.

회사는 해당 TPS² 물질이 키트루다 단독 투여 대비 T세포 활성화를 강하게 이끌어낼 수 있었다고 밝혔다. 또한 쥐 종양 모델을 통해 종양 성장을 보다 효과적으로 제어했음을 확인했다.

한편 지난해부터 유방암 환자를 대상으로 미국 임상 1상이 진행 중인 유방암 치료물질 ORM-5029에 대해서는 반응 및 적정 용량을 예측할 수 있는 약력학 바이오마커를 확인함으로써 임상 개발 전략에 활용 가능한 결과를 획득했다고 밝혔다. 최근 미국 FDA가 표적항암제 용량 선정 근거 자료에 대한 요구를 강화함에 따라, 약력학 기반 접근법이 현재 진행 중인 임상 1상 및 향후 방향성을 위한 중요한 요소가 될 예정이다.

ORM-5029는 오름의 선두물질 중 하나로, TPD를 ADC 형태로 항체에 결합하는 TPD² 기술을 적용해 임상에 진입했다. TPD² 기술을 활용한 오름의 첫 번째 플랫폼은 일반 세포가 아닌 특정 표적세포 내의 GSPT1 만을 효과적으로 분해하는데 특화했다. ORM-5029는 HER2 타깃 항체에 오름이 자체 개발한 GSPT1 단백질 분해제를 결합한 항체 약물 접합체(ADC)다. 기존 ADC는 대부분 DNA 또는 미세소관(microtubule)을 저해하는 반면, ORM-5029는 새로운 세포 사멸 기전을 제시한다는 점에서 차별성이 크다는 설명이다.

더불어 오름테라퓨틱은 급성골수성백혈병 치료물질 ORM-6151이 항암 유전자로 불리는 ‘P53 유전자 돌연변이’ 모델과 다양한 환자 유래 세포주에서도 전임상 효능을 보였다고 발표했다. ORM-6151은 오름의 TPD² 플랫폼을 활용한 두 번째 후보물질로, 암세포 표면에 과발현된 ‘CD33’을 표적하는 항체와 ‘GSPT1’ 분해제를 결합한 것이다. 즉, 암세포를 선택적으로 치료하는 항체와 TPD의 촉매 메커니즘을 결합한 원리다.
 

ORM-6151은 다양한 돌연변이와 치료 이력을 가진 여섯 개 환자 유래 세포주에서 기승인된 ADC 치료제인 ‘마일로타그(Mylotarg)’와 BMS사가 임상을 진행 중인 GSPT1 분해제 ‘CC-90009’ 대비 10~1,000배 더 강력한 효능을 보였다. 또한, 정상 골수 조혈모세포에서는 두 약물 대비 ORM-6151의 효능이 낮음을 보임으로써 보다 월등한 내약성을 확인했다.

ORM-6151은 P53 유전자 돌연변이 세포주에서도 wild type 세포주와 동등한 효능을 보였다. 이는 기존 치료제인 베네토클락스(Venetoclax)와 아자시티딘(Azacitidine)에는 낮은 반응률을 보이는 P53 돌연변이에 대한 미충족 수요를 채울 수 있다는 가능성을 시사한다.

이승주 오름테라퓨틱 대표는 “이번 학회에서 새로운 항체 약물 접합 기술인 TPS²를 공개하게 돼 기쁘다”며 “Cbl-b 억제제의 독성 위험은 최대한 제한하고, 우리의 항체 접합 기술을 통해 약효를 최대화할 수 있음을 확인했다”고 밝혔다. 이어 “탈진된 PD-1+ T세포의 활성화를 연장하며, TGF-β 또는 조절 T세포(regulatory T cell)와 같은 억제 신호에 대한 저항력을 제공할 수 있음을 보여줬다”고 덧붙였다.

오름테라퓨틱은 기존 단백질 분해제를 활용한 TPD² 기술과 이번에 새롭게 선보인 단백질 저해제와 항체를 결합한 TPS² 기술을 통해 그동안 치료가 어려웠던 암 치료 영역에 적용할 수 있을 것으로 내다봤다.

한편 오름테라퓨틱은 2016년 설립해, 자체 개발한 TPD²(티피디 스퀘어) 접근방법을 적용한 차세대 TPD 플랫폼들을 개발 중이다. 항체와 단백질 분해제를 결합해 기존에 접근할 수 없었던 다양한 항암제를 준비하고 있다. 본사는 대전에 위치하며, 대전과 미국 보스턴에 연구소를 운영하고 있다. 최근까지 인터베스트, IMM인베스트먼트, KB인베스트먼트, KDB 산업은행, 에이티넘인베스트먼트, 스타셋인베스트먼트, 아이온자산운용, 프리미어파트너스, DS자산운용 등으로부터 약 1,000억 원을 투자받은 바 있다.

이승주 오름테라퓨틱 대표는 미국 UC버클리에서 박사학위를 받은 후 2년간 스탠퍼드대에서 박사후연구원을 거친 뒤 LG생명과학(現 LG화학)에서 연구 내공을 쌓았다. 그는 입사 5년 만에 글로벌 제약기업 사노피로 자리를 옮겨 아시아연구소장까지 역임한 바 있다. 그는 글로벌 신약 개발 경험을 계기로 김용성 아주대 공대 교수와 오름테라퓨틱을 공동 창업했고, 초기부터 글로벌 시장 진출 전략을 전개했다.

[바이오타임즈=김수진 기자] sjkimcap@biotimes.co.kr

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