네오이뮨텍 등 고형암 타깃으로 면역항암 치료제의 새로운 연구성과 공개
[바이오타임즈] 면역항암제 분야의 가장 권위 있는 학회로 인정받는 미국면역항암학회(Society for Immunotherapy of Cancer, SITC)가 미국 보스턴에서 현지 시각 기준 11월 8일부터 12일까지 개최됐다.
지난 1984년 설립돼 올해 37회째를 맞이한 SITC는 전문의, 정부 관계자, 제약바이오 전문가 등 전 세계 63개국, 4,500명 이상의 회원이 활동하는 면역항암 분야의 최대 규모 학회다.
면역항암제는 기존의 1세대 화학 항암제, 2세대 표적항암제에 이은 3세대 기술이다. 2011년 여보이, 2014년 키트루다와 옵디보가 악성 흑색종 치료제로 FDA 승인을 받은 이후 면역항암제 연구개발 붐이 일어났다.
면역항암제는 ‘PD-1’ ‘CTLA-4’ ‘TIM-3’ ‘4-1BB’ 등 인체 내 면역시스템을 무력화하는 암 유발 인자 등을 억제하는 기전을 갖는다. 면역관문억제제와 더불어 면역세포치료제(CAR-T), ADC, 이중항체, 항암 바이러스, 항암백신 등의 치료제가 있다.
면역항암제는 반응률이 20~30%로 낮은 편이지만 반응하는 환자들에게는 매우 효과가 좋게 나타나고 있다. 또한, 특정 표적을 두는 것이 아닌 다양한 암종으로 확장할 수 있고, 기존 치료제와 병용투여가 가능해 효과가 뛰어나기 때문에 국내외 많은 기업이 면역항암제 개발에 도전하고 있다.
한국바이오협회에 따르면 TBRC 글로벌 시장 보고서는 최근 글로벌 면역항암제 시장이 2021년 603억 2,000만 달러에서 2022년 705억 9,000만 달러로 16.9% 성장할 것으로 전망했다.
현재 전 세계에서 진행되는 암 치료 임상시험 중 세포 기반 면역항암제(Immuno-oncology)가 약 60%를 차지하고 있으며, 혈액 악성 종양에 비해 고형 종양의 임상시험이 증가하고 있는데 이는 고형 종양에 대한 미충족 수요가 높기 때문으로 분석됐다.
이번 미국면역항암학회(SITC)에서도 많은 국내 제약·바이오 기업들이 면역항암 분야의 새로운 연구성과를 공개하고, 기술이전 및 공동연구 등의 논의를 진행했다.
◇네오이뮨텍 등 고형암 타깃으로 면역항암 치료제의 새로운 연구성과 공개
네오이뮨텍은 NT-I7 병용 임상 데이터 구두 발표(Abstract oral presentation)로 선정돼 관심을 받았던 NIT-110(고형암) 임상에서는 췌장암, MSS(현미부수체 안정형) 대장암 환자(50명) 대상 바이오마커 분석 결과를 발표했다. 이번 연구에서는 환자의 예후를 예측하는 인자(Predictable marker)의 하나로 예상되는 간 전이(Liver metastasis) 여부에 초점을 두어 분석했다.
네오이뮨텍의 신약후보물질인 NT-I7은 암세포 및 감염 세포를 제거하는 T 세포 증폭을 유도하는 물질로 현재 미충족 수요가 높은 난치암을 포함하여 고형암, 혈액암, 뇌암 등 다양한 적응증 대상 임상 개발을 활발히 진행하고 있다.
분석 결과에 따르면 간 전이가 없는 환자(13명)는 간 전이가 된 환자(37명)에 비해 더 높은 치료 효과를 보였다. 간 전이가 없는 췌장암, MSS 대장암 환자는 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR) 30.8%, 질병 통제율(Disease Control Rate, DCR) 69.2%를 보였다(iRECIST 기준).
또한, 항암제 허가 시 가장 중요한 생존율 측면에서도 고무적인 성과가 나타나기 시작했다는 설명이다. 일반적으로 MSS 대장암 3차, 췌장암 2차 표준 치료 시 전체 생존 기간 중앙값(Median Overall Survival, mOS)은 최대 7.1개월 수준이지만, 이번 임상 데이터에서 간 전이가 없는 환자들은 관찰 기간 60주 동안(약 15개월) 생존 확률(Probability of survival) 100%를 보였다. 즉, 면역관문억제제와 T 세포 증폭제 NT-I7 병용 시 생존율 증가 가능성이 가시화되기 시작한 것이다.
네오이뮨텍은 빠르면 내년 중 추가모집 환자를 포함한 최종 데이터를 공개하고, 구체적인 상업화 전략에 돌입할 예정이다.
지아이이노베이션은 면역항암제 GI-101의 KEYNOTE-B59 임상 1/2상 중간 결과를 공개했다. 이 임상은 다국적 제약사 MSD와 공동 임상 중인 연구로, 국내 및 미국에서 고형암 환자 약 375명을 대상으로 진행 중이다.
임상 결과에 따르면, GI-101은 다른 IL-2 경쟁제품과는 달리 CD80을 통해 항암 면역세포를 타깃함으로써 부작용 없이 많은 양의 IL-2를 투약할 수 있다. 실제로, 경쟁제품 대비 약 10~50배 이상의 용량인 0.3 mg/kg까지 증량했음에도 불구하고 용량 제한 독성은 나타나지 않았다. 통상 IL-2 제제에서 발생한다고 알려진 혈관누출증후군 및 사이토카인 폭풍의 이상 반응도 나타나지 않았다. 더불어 0.3 mg/kg까지 증량 시 경쟁제품 대비 더 많은 항암 면역세포 CD8+ T 세포 및 NK 세포의 증가가 관찰된 반면, 면역활성을 저해하는 면역조절 세포(Treg)의 증가에는 영향이 없었다.
특히, 각각 단독요법과 병용요법에서 확증된 부분반응(cPR, confirmed Partial Response)을 보인 환자들은 이전에 면역항암제 치료에 불응한 환자들로 이 데이터를 통해 GI-101이 가장 큰 시장으로 대두되고 있는 면역항암제 내성 극복 제제로서의 가능성을 확인했다는 설명이다.
현재, GI-101은 최근 단독요법 2상의 첫 환자 투약이 완료된 상태며, 11월 중으로 미국 임상에 진입한다.
에스티큐브는 면역관문억제제 혁신 신약 ‘hSTC810’의 임상1상 중간 결과를 포스터로 발표했다. 회사는 새로운 면역관문 단백질 ‘BTN1A1’을 세계 최초로 발견했으며, 이를 표적하는 신약 후보 물질 ‘hSTC810 항체’를 개발했다.
회사의 설명에 따르면 BTN1A1은 기존 면역관문 물질인 ‘PD-L1’과 상호배타적 발현 양상을 보이고 있으며, 특히 PD-1, PD-L1 발현율이 낮아 면역항암제를 사용할 수 없었던 암 환자에게서 높은 비율로 나타났다.
‘hSTC810’의 임상1상은 용량증량(Dose Escalation)을 통해 안전성을 확인하고 보충 코호트(Backfill)를 통해 추가 안전성 및 효능을 확인, 적정용량을 결정하는 것으로 임상 디자인돼 있다.
에스티큐브는 한국과 미국에서 진행 중인 임상1상이 계획대로 잘 진행되고 있어 연말까지는 용량 증량이 마무리될 수 있을 것으로 기대하고 있다. 또한, hSTC810의 안전성 및 유효성과 관련해 ‘BTN1A1’의 발현율과의 상관관계를 추가로 확인하기 위한 여러 절차를 진행 중으로, 일부 유효성 확인 및 데이터 결과가 잘 도출되고 있어 데이터 셋(set)을 잘 마련해 빠른 시일 내 글로벌 빅파마들에 라이선스 아웃하기 위해 최선의 노력을 다한다는 입장이다.
파멥신은 면역항암제인 PMC-309의 임상 진입을 위한 독성시험에서 임상 용량 안정성을 확인했다는 시험평가 내용을 공개했다.
PMC-309는 종양미세환경(TME) 내에서 다량으로 발현돼 있는 면역억제세포 VISTA와 선택적으로 결합한다. 이를 통해 면역세포인 T세포를 간접적으로 활성화시켜 항암 면역을 높인다.
회사에 따르면, PMC-309는 임상1상 신청을 위한 비임상 결과와 CMC(제품품질관리)등 모든 준비를 마무리했다. 면역관문억제제 병용이 포함된 임상 프로토콜 고도화가 완료되면 바로 임상1상을 시작할 예정이다.
파멥신은 임상을 위한 영장류 독성실험(GLP-Tox)을 완료했고, 이를 통해 임상에 필요한 안전성 및 약물 투여 용량군을 확보했다고 밝혔다. 또한 약물동태학(PK) 결과를 통해 투여 주기도 확립했다. 포스터에 따르면 PMC-309는 최대 30mg/kg 용량의 투여에도 안전성 문제가 없는 것이 확인됐다.
지아이셀은 동종 유래 자연살해(NK) 세포치료제인 T.O.P. NK(Tumor targeting, Optimally Primed NK)에 대한 비임상 연구 데이터를 발표했다. 포스터 제목은 ‘먹이 세포 없이 사이토카인 융합 단백질을 활용해 생산한 T.O.P. NK의 비임상 연구 결과’이다.
일반적으로 NK세포의 대량 배양을 위해서는 먹이 세포가 필요한 것으로 알려졌지만, 지아이셀은 자체 개발 배양 플랫폼을 활용해 먹이 세포 없이 NK세포를 대량 배양함으로써 안전성과 제조 용이성을 동시에 높였다.
또한, 동종유래 NK 세포치료제의 상업화를 위해서는 냉동보관 기술이 핵심인데, 지아이셀은 냉·해동 후에도 T.O.P. NK의 생존율 및 활성 마커 발현율의 큰 차이가 없어 냉동보존 기술력 또한 입증했다.
동물 실험 데이터에 따르면 인간화 마우스에서 T.O.P. NK를 정맥투여 한 결과 다양한 고형암 (대장암 4종, 두경부암 1종, 유방암 1종)의 성장을 대조군 대비 통계적으로 유의미하게 억제했다. 또한 GLP (비임상시험관리기준) 기관에서 수행된 T.O.P. NK의 독성시험 결과, 최고 용량에서도 별다른 독성반응은 나타나지 않았다.
지아이셀은 이러한 비임상 데이터를 바탕으로 지난 9월 식약처에 고형암 및 혈액암 환자를 대상으로 하는 국내 임상1상 시험에 대한 임상시험 신청서(IND)를 제출했다. 지아이셀은 본 시험을 통해 T.O.P. NK의 안전성, 내약성, 및 유효성을 평가할 계획이다.
바이젠셀은 신규 CAR-T세포의 시험관내 및 동물 실험 효능 연구 결과를 공개했다. 포스터 발표는 바이젠셀의 감마델타T세포(γδT cell) 치료제 플랫폼 바이레인저(ViRanger™)의 VR-CAR 파이프라인을 위해 개발된 신규 CD30-유래 공동자극 신호전달 도메인을 알파베타T세포(αβT cell)에 적용한 CAR-T세포의 항암 효능 연구 결과에 대한 내용이다.
혈액암 및 고형암을 타깃으로 한 다양한 CAR 분자를 T세포에 렌티바이러스벡터로 전이해 항암 효능을 확인한 결과, 신규 CD30-유래 공동자극 신호전달 도메인이 알파베타 T세포에서 현재 CAR-T에 사용되는 신호전달도메인과 비교해 시험관내에서는 유사한 효능을 나타냈다.
또한 혈액암 모델 실험쥐에서는 신규 CD30-유래 공동자극 신호전달 도메인을 포함하는 CAR 유전자로 전이한 T세포(CAR-T)를 투여했을 때 현재 2세대 CAR-T에 사용되는 4-1BB-유래 신호전달 도메인보다 향상된 종양 감소 효과를 확인했다고 설명했다.
이는 지난 4월 미국암학회에서 발표한 CAR-감마델타T세포가 여러 종류의 인간 암세포에 대해 살해 효능을 나타내는 것을 시험관 내 실험에서 확인한 것에 이어, 알파베타T세포에 적용하고 한 단계 더 나아가 동물 실험에서도 효능을 확인했다는 점에서 의미를 지닌다고 회사 측은 설명했다.
바이젠셀의 CAR 개발 기술은 암세포-살해 면역세포의 활성화를 유도하는 신규 CD30-유래 신호전달 도메인을 이용하여 혈액암 또는 고형암에서 발현하는 다양한 암 항원을 인식하는 폭넓은 CAR 디자인에 적용 가능한 것이 특징이다.
바이젠셀은 특허를 출원한 신규 CAR 공동자극 신호전달 도메인을 이용해 CAR-T 치료제를 개발하고, 더 나아가 범용으로 사용할 수 있는 동종 CAR-감마델타T세포를 이용하는 VR-CAR 파이프라인 개발에 활용할 예정이다.
유틸렉스는 항체치료제 ‘EU103’에 대한 비임상 데이터 연구 포스터를 공개했다. 포스터 주제는 ‘종양 미세환경에서 종양 성장을 억제하는 항 VSIG4 항체 및 항 PD-L1 항체 병용요법’으로, EU103의 작용 기전 및 기존 치료제와의 병용투여 연구성과를 담고 있다.
EU103은 대식세포을 타깃하는 면역항암제로, 종양 성장을 돕는 M2 타입의 대식세포를 종양 성장 억제 대식세포인 M1 타입으로 전환시키며 킬러T세포(CD8+ T cell)의 활성화도 동시에 유도한다.
연구 포스터에서 본 작용 기전은 ▲M1 타입 대식세포 바이오마커인 HLA-DR 및 CD86 발현의 증가 ▲M2 타입 대식세포 바이오마커인 CD163 및 CD14 발현의 감소 ▲대식세포 유전자 발현 패턴(Gene Expression Pattern) 변화 ▲VSIG4 신호 차단을 통한 T세포 활성화 유도 등으로 확인 가능하다고 설명했다.
또한 회사 연구진은 폐암 1차 치료제로 사용되고 있는 항 PD-L1 항체치료제와 EU103 병용 투여 시 각각 단독 투여했을 때보다 더 높은 항암 효과를 확인했다고 전했다.
[바이오타임즈=김수진 기자] sjkimcap@biotimes.co.kr
