독자 개발한 약물 전달체, 매우 높은 BBB 투과 효율 확인
정맥주사로 사람과 유사한 필리핀 원숭이 동물모델에서 효능 확인
치매 치료는 병리 단백질 제거, 신경세포 재생, 염증 억제 등 복합기전으로 치료해야
[바이오타임즈] 퇴행성 뇌 질환 RNA 신약 및 뇌 전달 약물 전달 시스템을 개발하는 ㈜바이오오케스트라(대표 류진협)는 자사가 개발 중인 알츠하이머병 치료제 ‘BMD-001’의 영장류 실험 결과를 RNA Leaders Congress USA에서 발표했다.
류진협 대표는 지난 10월 18일~19일(현지 시각) 미국 보스턴에서 열린 이 학회에서 알츠하이머 치료제 BMD-001이 영장류(acute Amyloid-β injection animal model)에서 독성병리 단백질인 아밀로이드-β 및 타우를 동시에 감소시킨 효능 데이터를 발표했다.
RNA Leaders Congress USA는 RNA 치료제 및 백신을 개발하는 산업계와 학계 전문가가 모여 신규 임상 물질 개발 현황, 기술이전 및 공동연구 정보를 교류하는 글로벌 콘퍼런스이다. 바이오오케스트라 류진협 대표는 RNA Leaders의 연사로 초청돼 모더나, 아이오니스, 일라이 릴리, 아스트라제네카, 로슈, 사노피 등 다수의 글로벌 제약사들과 함께 발표를 진행했다.
바이오오케스트라는 한국생명공학연구원 국가영장류센터와 공동으로 아밀로이드-β 올리고머를 투여한(twice per week, total 8 times injection) 영장류 모델에 BMD-001을 정맥(IV)으로 주사(single dose, at fifth week)한 후, 24시간 후 cardiac perfusion한 결과, BMD-001이 microRNA-485-3p를 억제(Knock down)해 알츠하이머 치매 독성 물질인 아밀로이드-β 및 타우를 동시에 감소시킨 것을 확인했다.
이는 바이오오케스트라의 BMD-001이 microRNA-485-3p를 조절하고, 그 결과 뇌 면역 세포와 신경세포를 정상화해 결과적으로 알츠하이머 치매 독성 단백질을 제거한 효능을 영장류 모델에서 확인했다는 설명이다. 특히, 바이오오케스트라가 개발한 BDDS(약물전달체)를 이용하여 IV로 주사했을 때 BBB를 투과해 뇌세포 내로 잘 전달되었고, 약효를 낸다는 것을 영장류에서 확인했다는 데 의미가 있다는 것이다.
류진협 대표는 콘퍼런스 발표에서 “이번 실험 결과가 고무적인 것은 BMD-001을 정맥으로 주입하여 전두엽, 시상, 시상하부, 선조체, 해마 등 뇌와 뇌 심부뿐만 아니라 척추(요추)까지 약물이 전달되고 약물의 효능을 확인할 수 있었다는 점”이라며 “사람과 유사한 필리핀 원숭이(Cynomolgus Monkey) 동물모델에서 BMD-001의 효능을 확인한 것은 임상을 준비하는 현시점에서 매우 유의미한 데이터이다”라고 덧붙였다.
◇치매 치료는 병리 단백질 제거, 신경세포 재생, 염증 억제 등 복합기전으로 치료해야
바이오오케스트라의 설명에 따르면 현재까지 퇴행성 뇌 질환 치료제 중 Disease Modifying Effect(질병 변경 영향)를 성공시킨 약제가 없을뿐더러, 글로벌 제약사에서 시도한 약물은 특정 원인 한 가지만을 타깃하고 있어 알츠하이머병 치료제 개발에 난항을 겪고 있다. Nature Neuroscience에 게재된 ‘The multiplex model of the genetics of Alzheimer’s disease’에도 언급된 것처럼 알츠하이머병 치료제는 병리 단백질 제거(아밀로이드-β와 타우 등), 신경세포 재생, 염증 억제 등 복합기전으로 치료해야 근본적 치료가 가능하다.
바이오오케스트라는 알츠하이머 환자에서 공통으로 과발현된 microRNA-485-3p를 발굴했으며, 이것을 조절하는 바이오마커 기반 RNA 치료제 ‘BMD-001’을 개발하고 있다.
회사는 알츠하이머 환자 뇌 신경세포에서 과 발현된 특정 microRNA가 알츠하이머 질환의 원인일 수 있음을 밝히고, 뇌세포 투과율을 높이는 독자적인 약물 전달 플랫폼 기술과 결합한 anti-microRNA ASO를 개발했다.
후성 유전적 변화로 인해 특정 microRNA가 알츠하이머 질환의 병리학적 증상을 유발하는 것을 발견한 것인데, 알츠하이머 동물모델에서 대상 microRNA를 anti-microRNA ASO로 분해하면 마치 분자 스위치(Molecular Switch)처럼 알츠하이머 질환과 연관된 병변들이 회복되는 것을 확인했다.
즉, 노화 등 후성 유전적 변화로 뇌세포에서 이 microRNA가 증가함을 동물모델에서 재현함으로써 아밀로이드 베타 침착, 타우 단백질의 변성, 신경염증 및 신경 연결망 손상 등 알츠하이머 병리를 유도하는 것으로 볼 때, 해당 microRNA가 알츠하이머병의 원인이며, 치료제 개발의 타깃이 될 수 있다는 것이다.
이에 바이오오케스트라는 microRNA에 상보적으로 결합하는 안티세스 올리고뉴클레오티드(Antisense Oligonucleotide, ASO)를 합성했고, 이 약물을 뇌세포까지 전달하기 위해 회사 고유의 약물 전달 기술을 개발해 매우 높은 BBB 투과 효율을 확인했다.
RNA 치료제의 핵심 중 하나는 RNA 약물을 전달할 수 있는 전달체(DDS)인데, 바이오오케스트라에서 독자 개발한 약물 전달체 BDDS™는 미셀(Micelle) 표면에 뇌세포를 표적할 수 있는 리간드(ligand)가 도입된 형태이며, 뇌혈관 표면에 과발현된 아미노산 수용체가 리간드를 인지함으로써 선택적(receptor-mediated transcytosis)으로 전달체를 받아들일 수 있기 때문에 뇌혈관 장벽(BBB, Brain Blood Barrier)을 효과적으로 투과할 수 있다. 또한, 독성 등의 부작용 이슈에서 자유로울 수 있으며, 다른 RNAi, ASO 등에 적용될 수 있다.
한편 ㈜바이오오케스트라는 세계 최초 RNA 알츠하이머병 치료제를 개발하는 바이오 벤처 기업으로, 바이오오케스트라의 대표적인 파이프라인인 BMD-001은 알츠하이머병뿐만 아니라 루게릭병, 파킨슨병 등 퇴행성 뇌 질환을 다루고 있다.
2021년 6월 Johnson & Johnson innovation center NYC가 주관하는 QuickFire Challenge에서 신경과학(Neuroscience) 분야에서 세계 최초 수상기업으로 선정된 바 있다.
바이오오케스트라는 현재까지 총 900억 원의 투자(시리즈C 단계) 유치를 완료했으며, 미국 내 임상 진입 및 글로벌 사업 개발을 위해 2021년 10월 보스턴에 미국 법인을 설립했다.
[바이오타임즈=김수진 기자] sjkimcap@biotimes.co.kr
