세계 최초로 여러 암에서 과발현되는 EZH1과 EZH2를 동시에 억제
고강도 항암 화학요법 외에 선택권이 없는 ATL 환자의 치료에 중요한 옵션 제공
한미약품, EZH1·2 저해제 ‘HM97662’ 개발 중
[바이오타임즈] 다이이찌산쿄가 개발한 재발성 또는 불응성 성인 T세포 백혈병·림프종 대상 혈액암 치료제 ‘에즈하미아(성분 발레메토스타트 토실레이트)’가 26일 일본 후생노동성(MHLW)으로부터 승인을 획득했다.
이는 재발성 또는 불응성 성인 T세포 백혈병·림프종(ATL)을 적응증으로 하는 EZH1·2 이중 억제제에 대한 세계 첫 승인이기도 하다.
에즈하미아는 여러 암에서 과발현돼 발암에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 히스톤메틸화 효소인 EZH1과 EZH2를 동시에 억제하는 약물이다. 미국 FDA로부터 지난해 12월 말초T세포 림프종(PTCL) 치료를 위한 희귀의약품으로 지정받은 바 있다.
◇세계 최초로 여러 암에서 과발현되는 EZH1과 EZH2를 동시에 억제
후성학적 유전자인 EZH2는 기존 항암제로 치료가 어려운 다수의 재발 혹은 불응성 암종에서 나타나는 발암 유전자다. EZH2를 선택적으로 저해하면 EZH1이 활성화돼 암의 내성을 유발할 수 있다.
에즈하미아는 EZH1과 EZH2를 선택적으로 저해하는 에피제네틱스(DNA 배열의 변화를 수반하지 않는 유전자발현 변화를 유도하는 분자메커니즘) 영역의 저분자 의약품이다.
일본 규제당국은 ATL의 3가지 하위 유형을 가진 25명의 일본 환자를 대상으로 한 임상 2상을 기반으로 에즈하미아를 승인했다. 에즈하미아는 2상에서 완전반응(CR) 20%를 포함해 환자의 48%에서 종양을 축소했다는 임상 결과를 지난해 미국혈액학회(ASH) 연례 학술대회에서 발표한 바 있다.
다이이찌산쿄에 따르면서 임상 2상은 일본 내 ATL 환자 중 3가지 공격적인 하위 유형을 가진 환자 25명을 대상으로 오픈 라벨, 단일군 방식으로 진행됐다.
임상시험에서 에즈하미아를 투약한 환자군 중 사전에 정의한 기간, 정의한 양 이상 종양이 감소한 객관적 반응률(ORR) 48%를 기록했으며 종양이 완전히 소실된 완전관해(CR) 비율은 20%에 이르렀다.
또한, 약물 투약 후 24명(96%)이 이상 반응을 보고했다. 주요 증상은 혈소판 감소(80%), 빈혈(44%), 탈모(40%), 미각이상(36%), 림프구 감소(20%), 호중구 감소(20%), 백혈구 감소(20%) 등이다.
ATL은 매년 일본에서 1,000명, 세계적으로 약 3,000명의 환자가 발생하는 희귀암으로, 일본의 특정 지역에서 더 높은 빈도로 발생하는 것으로 알려졌다. 5년 생존율은 12~14% 정도에 그칠 정도로 공격적인 질환이다.
성인 T세포 백혈병·림프종은 사람T세포림프친화바이러스 1형(HTLV-1)으로 인한 희귀하고 공격적인 혈액암이며, 백혈병이나 림프종으로 나타날 수 있다.
다이이찌산쿄는 EZH1·2 이중억제제가 EZH2 단백질만을 차단하던 기존 치료제의 단점을 극복할 것으로 기대했다. 또, 한가지 림프종에만 효과가 있는 다른 여러 약물과 달리 T세포와 B세포 림프종 모두에서 활성을 보였다.
다이이찌산쿄 연구개발부 총괄 임원인 다카사키 와타루 박사는 “세계에서 최초로 승인된 EZH1 및 EZH2의 이중 억제제 에즈하미아는 고강도 항암 화학요법 외에 선택권이 거의 없는 ATL 환자의 치료에서 중요한 발전을 의미한다”며 “지난 3년 사이 일본에서 승인된 5번째 항암제인 에즈하미아의 세계 접근방식을 계속 개척할 것”이라고 했다.
다이이찌산쿄는 ATL을 포함해 이전에 치료된 말초 T세포 림프종(PTCL)에 대해 에즈하미아를 평가하는 글로벌 2상 연구를 수행 중이다. 또 여섯 가지 하위 유형의 재발성 또는 불응성 B세포 림프종 환자를 대상으로 하는 2상 연구를 위해 프랑스 연구그룹과 협력하고 있다.
◇한미약품, EZH1·2 저해제 ‘HM97662’ 개발 중
한편 국내에서는 한미약품이 면역항암제에 효과가 없는 암을 대상으로 한 EZH1·2 저해제 ‘HM97662’를 개발하고 있다.
한미약품은 지난 4월 미국암연구학회(AACR)에서 처음 초기 연구 결과를 공개한 뒤 8월 30일 식품의약품안전처로부터 고형암을 대상으로 한 임상1상을 승인받았다. 향후 치료 유효성이 높을 것으로 예상되는 암 질환에 맞춰 추가 임상을 진행할 계획이다.
HM97662(EZH1/2)는 악성 혈액암 및 고형암 치료제로 개발 중인 신약으로, 면역항암제 반응성 개선은 물론 기존 치료제의 내성을 극복할 수 있는 가능성까지 확인되고 있다.
해당 후보물질은 EZH1/2 억제는 물론 종양미세환경에서 면역 반응을 높이는 인자인 인터페론 유전자 촉진제(STING: STimulator of INterferon Genes, 이하 STING) 발현을 증가시켜, 면역세포활성화 사이토카인(Cytokines)과 케모카인(Chemokines) 분비를 촉진한다. 이를 통해 KRAS/LKB1 이중 변이가 일어난 비소세포폐암(NSCLC)에서의 면역항암제 반응성을 높이는 것으로 나타났다.
HM97662는 작년 12월 과학기술정보통신부, 보건복지부 등이 후원하는 국가신약개발사업에 선정돼 불응성 악성 혈액암 및 고형암 치료 ‘first-in-class’ 신약으로의 개발이 가속화할 것으로 기대된다.
[바이오타임즈=김수진 기자] sjkimcap@biotimes.co.kr
