씨케이리제온, 윈트신호전달계 제어 경구용 비알코올성 지방간염 치료제 개발

CXXC5-Dishevelled 단백질 결합을 저해하는 물질인 KY19334 개발
실험분자의학(Experimental & Molecular Medicine, 영향력지수 12.178)에 연구 성과 게재

저분자화합물 KY19334가 CXXC5의 기능을 억제해 윈트신호전달계 회복을 통해 비알콜성지방간염 (NASH)을 치료하는 작용 기작 모식도(사진=씨케이리제온)

[바이오타임즈] 조직재생 신호전달 제어물질을 개발하는 ㈜씨케이리제온(대표이사 최강열, 연세대 생명공학과 교수 겸임)이 대사질환에서 낮아진 윈트신호전달계(Wnt signaling pathway)를 회복시켜 작동하는 경구용 비알코올성 지방간염(NASH) 혁신형 신규물질을 개발했다고 밝혔다.

비알코올성 지방간염은 여러 복잡한 병리기전을 가진 대사 장애로 인해 발생하는 만성 간 질환으로 비만 및 당뇨병 환자에서 볼 수 있는 질환이다. 하지만 NASH 치료제는 아직 전무하며 치료제를 개발하기 위해 국내외 제약 바이오 기업들이 치열한 경쟁을 하고 있다. NASH 치료는 간 경변 및 후속 간세포 암종(HCC)으로 진행되지 않도록 예방이 필요한만큼 의학적 미충족 수요가 높다.

연구진은 윈트신호전달계가 NASH 유발 마우스뿐만 아니라 대사질환을 앓고 있는 NASH 환자에서 활성이 낮아져 있고, 그 근본 원인이 윈트신호전달계의 음성조절인자인 CXXC5가 과발현되어 생긴다는 것을 발견했다. 그리고 CXXC5가 비만-NASH 환자의 간 대사에 관여하는 Wnt/β-카테닌 신호 및 표적 유전자의 억제로 과발현된다는 것을 규명했다.

윈트신호전달계는 세포내에서 다양한 생리/병리현상, 특히 조직 재생에 관여하는 중요한 신호전달계로 난치성 질환 치료제 개발 주요 타깃이지만, 인위적인 윈트신호전달계 활성화는 암 발생 및 비정상적인 세포 성장 등 문제를 유발할 수 있다.

회사는 CXXC5가 디셰벌드(Dishevelled)라는 윈트신호전달계 상위단계에서 작용하는 단백질에 결합해 윈트신호전달계의 활성을 저해하는 점에 착안, CXXC5-Dishevelled 단백질 결합을 저해하는 물질인 KY19334를 개발했다. KY19334는 과발현된 CXXC5의 기능 억제를 통해 환자에서 억제된 윈트신호전달계를 회복시켜 GLP-1, TCF7L1, Lgr1을 포함하는 정상적인 대사 및 조직재생에 중요한 역할을 수행하는 타깃 유전자 발현이 증가되어 간 조직 세포 재생을 촉진하는 새로운 혁신신약(first-in-class) 약물로 개발되고 있다.

연구진은 고지방식이사료(HFD)에 사염화탄소(CCl4)로 NASH를 유도한 마우스에 CXXC5의 기능을 저해할 수 있는 저분자화합물(KY19334) 또는 최근 비알콜성 지방간염 치료제 임상 3상 시험에서 한계가 있었던 NASH 치료제 후보 약물들인 셀론서팁(Selonsertib) 및 오칼리바(Ocaliva)를 각각 4주 동안 경구 투여했다. 4주 투여 결과, KY19334는 셀론서팁 및 오칼리바 대비 염증, 지방증, 섬유증, 풍선확장, 산화 스트레스 및 세포 사멸 등을 유의하게 억제했고, 이는 저분자화합물 KY19334가 간 섬유증을 역전, 간 재생 향상, 다양한 NASH 표현형 질환을 개선시키는 경구용 비알코올성 지방간염 치료제로서 개발 가능성을 입증했다.

고지방식이사료에 사염화탄소로 NASH를 유도한 마우스에 저분자화합물 KY19334 또는 세론세르팁, 오칼리바를 4주 동안 투여. (A) 약물 투여에 의한 지방간(Steatosis), 염증(Inflammation), 섬유증(Fibrosis) 개선 정도를 면역조직염색법으로 확인함. (B) 간 조직에서의 지방간, 염증, 비알콜성지방간, 섬유화의 비율을 정량화 하여 나타냄(사진=씨케이제리온) — 고지방식이사료에 사염화탄소로 NASH를 유도한 마우스에 저분자화합물 KY19334 또는 세론세르팁, 오칼리바를 4주 동안 투여. (A) 약물 투여에 의한 지방간(Steatosis), 염증(Inflammation), 섬유증(Fibrosis) 개선 정도를 면역조직염색법으로 확인함. (B) 간 조직에서의 지방간, 염증, 비알콜성지방간, 섬유화의 비율을 정량화해 나타냄(사진=씨케이리제온)

이 같은 NASH 표현형의 개선은 CXXC5-Dvl PPI 억제에 의한 개선으로 윈트신호전달계 활성화를 통해 조직재생 및 대사관련 인자들의 유전자 발현을 회복시켜서 NASH 유발 마우스에서 손상된 간 조직의 재생에 기인한다. 연구진은 개발 결과를 실험분자의학(Experimental & Molecular Medicine, 영향력지수 12.178)에 게재했다(제 1저자 연세대학교 서설화 박사, 교신저자 최강열 교수).

한편 씨케이리제온은 2016년 최강열 교수가 설립한 연세대 교원창업기업이다. 재생의학(Regenerative Medicine) 관점을 기반으로 CXXC5-Dvl 단백질-단백질 결합(PPI) 감지 플랫폼 기술 개발 및 이를 이용한 저분자화합물 라이브러리 스크리닝 기술을 이용해 CXXC5 기능을 제어하는 저분자 화합물 물질을 발굴했고, 유도체 합성을 통해 개량해 전임상 연구를 마무리해 현재 임상시험을 앞두고 있다.

또한 세포-조직 재생을 조절하는 신호전달계를 타깃해 알츠하이머병을 포함한 여러 측면에서 한계가 있는 줄기세포치료방법을 대체하는 혁신치료방법을 제시한다. 이와 함께 상처, 당뇨성 괴양 및 모낭재생이 필요한 심각한 탈모 등의 피부조직 재생이 필요한 경피용 치료제도 개발을 진행 중이다.

[바이오타임즈=정민아 기자] news@biotimes.co.kr

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