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ASCO 시작 전 알아두면 좋을 “떠오르는 면역 항암 타겟”
ASCO 시작 전 알아두면 좋을 “떠오르는 면역 항암 타겟”
  • 안선희 기자
  • 승인 2019.05.30 19:36
  • 댓글 0
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미국임상종양학회(ASCO), 5/31~6/4 간 열려
위 이미지는 본문과 직접적인 연관이 없음 (출처:게티이미지뱅크)
위 이미지는 본문과 직접적인 연관이 없음 (출처:게티이미지뱅크)

[바이오타임즈] 이번 달 31일부터 6월 4일까지 미국 일리노이 주 시카고에서 2019 미국 임상종양학회(American Society for Clinical Oncology; ASCO)가 열린다. 이번으로 55번째 미팅을 달성하는 임상종양학회는 3만 2천 명이 넘는 전 세계의 암 전문가들이 모여 환자 치료에 영향을 미치는 최신 임상 종양 연구를 공유할 것이다. 췌장암, 전립선암, 소아암에 대한 표적 치료의 진전과 제한된 암 치료의 접근을 극복하기 위한 새로운 접근법이 학회의 공식 언론 프로그램에서 강조될 주제 중 하나이다.

올해 학회에서는 신체의 자연 방어를 켜거나 끄는 능력 때문에 면역 체크포인트라고 불리는 여러 가지 경로에서 작용하는 약품들의 초기 및 중간 단계의 데이터를 다수 볼 수 있다. 현재 머크의 키트루다(Keytruda), 브리스톨-마이어스 스퀴브의 옵디보(Opdivo), 로슈의 테센트릭(Tecentriq) 등이 많은 암에서 항암치료의 기준으로 자리잡고 있기 때문에, 새로운 면역 치료제들은 궁극적으로 그들이 PD-(L)1 항체와 함께 작용한다는 것을 보여줄 필요가 있을 것이다. 향후 진척을 보일 것으로 예상되는 몇 가지 새로운 면역 항암 타겟과 그와 관련된 자산들을 소개한다.

STING: stimulator of interferon gene

STING은 선천 면역에서 아주 중요한 역할을 한다. 이는 세포가 바이러스, 마이코박테리아, 세포내 기생충과 같은 세포내 병원체에 감염되었을 때 제1형 인터페론 생성을 유도한다. 제 1형 인터페론은 그것을 분비하는 세포(자가분비 신호전달)와 근처의 세포(측분비 신호전달)에 결합하여 감염 세포와 근처 세포를 국소 감염으로부터 보호한다. 또한 STAT6나 IRF3와 같은 후속의 전사 인자들을 활성화하여 세포내 병원체에 대한 항바이러스 반응 및 선천적인 면역 반응을 강화시킨다.

STING을 표적으로는 아듀로(Aduro)와 노바티스의 ADU-S100, 글락소스미스클라인(GSK)의 GSK3745417, 그리고 머크의 MK-1454가 있다.

아듀로와 머크의 후보 약품의 제한점은 종양 내 주사라는 투여 방식에 있다. 예를 들어, 피부나 안구처럼 표면에 보이는 흑색종의 경우에는 사용될 수 있지만 체내 깊이 있는 암의 경우에는 사용하기가 힘들다. 2018년 유럽종양학회(European Society for Medical Oncology; ESMO)에서 발표된 MK-1454 데이터에 따르면, MK-1454를 키트루다와 함께 사용하였을 때 약간의 효능을 보였다. GSK3745417은 정맥 주사를 통해 전달될 수 있지만, 현재까지는 초기 투여량을 결정하는 실험중에 있다. ADU-S100과 spartalizumab 병용 투여에 대한 데이터는 ASCO에서 보여질 것이다.

 

LAG-3 (lymphocyte activation gene-3)

LAG3는 T세포 기능에 다양한 생물학적 영향을 미치는 세포 표면 분자다. 이는 면역 체크포인트 수용체로서 암과 자가면역 장애에 대한 새로운 치료법을 개발하려는 제약 회사들이 진행하는 다양한 약물 개발 프로그램의 대상이다.

LAG-3를 표적으로는 글락소스미스클라인의 TSR-033, 리제네론(Regeneron)의 REGN 3767, 브리스톨-마이어스의 BMS-986016, 그리고 에프스타(F-Star)의 FS118이 있다.

TSR-033은 GSK가 51억 달러에 테사로(Tesaro)를 인수했을 때 취득한 여러 종양학 자산 중 하나였기 때문에 여기에서의 진전에 많은 이목이 집중되고 있다. 리제네론과 브리스톨-마이어스는 각각의 PD-1 억제제와 조합하여 ASCO에 각자 포스터를 발표할 것이다. 에프스타의 후보는 LAG-3와 PD-L1 억제능을 결합한 이중 항체이다.

TIM-3 (T-cell immunoglobulin and mucin domain-3)

HAVCR2라고도 불리는 TIM-3는 면역 체크포인트로서 PD-1과 LAG3를 포함한 다른 억제 수용체와 함께 CD8+T세포 탈진을 조정한다. TIM-3는 또한 대식세포 활성화를 조절하고 실험용 자가면역 뇌척수염의 예후에 영향을 주는 것으로 나타났다.

TIM-3를 표적으로는 엘리 릴리의 LY3321367, 베이진(BeiGene)의 BGB-A425, 심포젠(Symphogen)의 SYM023, 그리고 노바티스의 MBG453가 있다.

TIM-3는 전형적으로 PD-(L)1과 페어링 되는 타겟이다. 앞에 소개된 모든 파이프라인은 각 회사의 실험용 PD-(L)1 화합물 및 외부 승인 체크포인트 억제제 클래스와 병용된 임상 1상 시험이다. 릴리는 비록 그 반응이 종양 반응의 징후와 함께 약물 역학에 영향을 미치지는 않았지만, 높은 수준의 항약물항체 반응을 보여주는 초기 안전 데이터를 제시했다. 이 분류에 속하는 다른 자산에서는 거의 자료가 나오지 않았다.

TGF-β

TGF-β는 다양한 기능을 하는 사이토카인(면역세포로부터 분비되는 단백질 면역조절제)로, 이의 기능 중 하나는 염증 처리와 관련되어있다. TGF-β는 또한 T세포 규제와 분화뿐만 아니라 줄기세포 분화에도 결정적인 역할을 한다.

TGF-β를 표적으로는 Merck KGaA와 글락소스미스클라인의 Bintrafusp alfa (bispecific PD-L1), 포비어스(Forbius)의 AVID200, 엘리 릴리의 Galunisertib, 그리고 펜실베니아 대학의 CART-PSMA-TGFβRD가 있다.

아마도 종양학계를 통틀어 가장 큰 도박은 Merck KGaA가 비소세포 폐암의 일선에서 MSD와 정면 대결하기로 한 결정일 것이다. 이 실험은 이중 항체Bintrafusp alfa가 Keytruda만큼 PD-1 경로를 차단할 수 있으며, TGF-beta를 억제하는 것은 종양이 면역 반응을 차단하기 위해 사용하는 또 다른 메커니즘을 방해함으로써 부가적인 이익을 제공할 것이라는 가설을 세운다.

한편, 릴리는 몇 년 동안 galunisertib을 시험해 왔고 췌장암에 대한 유망한 임상 2상 데이터를 발표했다. TGF-베타는 또한 오늘 소개하는 타겟들 중 CAR-T세포를 잠재적인 치료 기술로 사용할 수 있는 유일한 새로운 면역 체크포인트로 보인다. 펜실베니아 대학교가 전이성 거세저항성 전립선암에서 이에 대한 임상실험을 진행중이다.

OX-40

OX40은 2차 동시자극 면역 체크포인트 분자다. OX40의 리간드인 OX40L은 T세포의 OX40 수용체와 결합하여 그들이 죽는 것을 방지하고 사이토카인 생산을 증가시켜 생존력을 향상시키는 능력을 가진다. 활성화 후 24시간에서 72시간 후에 발현되기 때문에 처음 며칠을 넘긴 기억 반응에 대한 면역 반응의 유지에 중요한 역할을 한다. OX40은 또한 생체 내에서의 적응성 면역체계에서 중요한 역할을 하는 도움 T세포 Th1과 Th2 매개 반응 모두에서 중요한 역할을 한다.

OX-40를 표적으로는 화이자의 PF-04518600, 브리스톨-마이어스의 BMS 986178, 그리고 인사이트(Incyte)의 INCAGN1949가 있다.

이들은 약물 용량 수준을 시험하고 생물학적 반응을 측정하는 매우 초기 단계의 인간 실험에 있다. OX40과 Opdivo, Yervoy(ipilimumab)를 병용한 브리스톨-마이어스의 실험 결과, 이 약이 면역 반응을 자극하는 것으로 나타났다. PF-8600이라고도 불리는 화이자의 자산은 일부 환자에게서 질병을 안정화시키는 양상을 보였다.

[바이오타임즈=안선희 기자] smbio.sunny@gmail.com


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