[해외 연구] 오가노이드로 살펴본 간암유발 유전자 BAP1의 기능
[해외 연구] 오가노이드로 살펴본 간암유발 유전자 BAP1의 기능
  • 안선희 기자
  • 승인 2019.05.24 18:24
  • 댓글 0
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위 사진은 기사와 직접적인 연관이 없음 (출처:게티이미지뱅크)
위 사진은 기사와 직접적인 연관이 없음 (출처:게티이미지뱅크)

[바이오타임즈] 네덜란드의 Hubrecht Institute와 Radboud University의 연구원들은 간암에서 변이를 일으키는 특정 유전자의 기능을 연구하기 위해 오가노이드, 즉 미니 장기를 사용한 인간 모델을 개발했다. 이 방법을 사용하여, 그들은 간암에서 흔히 변이가 되는 유전자 BAP1의 변이가 세포의 행동을 변화시켜 세포의 침습성을 강화할 가능성이 더 높아질 수 있다는 것을 확인하였다. 이 연구결과는 이번 달 23일 학술지 Cell Stem Cell에 게재됐다.

오가노이드는 줄기세포를 3차원적으로 배양하거나 재조합해 만든 장기유사체이며, 미니장기 또는 유사장기로 불린다. 이것은 다양한 장기로부터 추출한 아주 작은 조직으로부터 만들어 연구실에서 배양할 수 있다. 오가노이드는 신약개발 및 인공장기 개발 등의 분야에서 활용되기 시작하였으나, 지금까지 암 연구에 있어서는 건강한 장기에서 유래한 오가노이드와 종양에서 유래한 오가노이드를 비교하는 정도에 그쳤다. 그러나 이 접근법은 암에서 이미 변이 된 것으로 알려진 특정 유전자의 기능과 역할을 조사하기에는 적합하지 않다. 종양 형성에 대해 더 자세히 알기 위해서는 그러한 돌연변이가 있고 없는 오가노이드를 비교할 수 있는 깨끗한 모델이 필요했다.

연구원들은 종양 형성에서의 유전자 변형의 기능을 연구하기 위해 CRISPR/Cas9를 사용하여 건강한 인간의 간으로 만든 오가노이드를 유전적으로 변형시키는 새로운 모델을 개발했다. "간암은 특히 종양 이질성이 높기 때문에 종양 형성에 있어서 그러한 유전자 변이의 기능을 연구하는 것이 중요하다."고 연구원 중 한 명인 Germanetta Arteigiani는 말한다. 지금까지 종양 발달에 있어서 많은 유전자의 기능은 밝혀지지 않았다. 그러므로 새로 개발된 모델은 간암 형성에 있어서 특정 유전자의 기능을 파악할 수 있는 귀중한 도구다.

이 모델은 간암 환자의 약 15-20%에서 변이 되고 현재까지 간 종양 발달에서의 구체적인 역할이 알려지지 않은 유전자인 BAP1의 기능을 밝히기 위해 이용되었다. 연구원들은 BAP1이 변이 된 오가노이드는 건강한 유기체들에 비해 매우 다른 특성을 가지고 있다는 것을 발견했다: 그것들은 더 빨리 자라고, 더 운동성이 좋고, 다른 유기체들과 융합되는 고체 덩어리로 변모했다. 이러한 관찰은 침습적인 악성 종양의 특징을 닮았다. 더욱이 이러한 오가노이드의 형태와 행동의 변화는 정상적인 BAP1을 오가노이드에 추가함으로써 되돌릴 수 있다.

연구원들은 또한 간암에서 자주 변이 되는 4개의 유전자를 변형하고, 거기에 BAP1에 변이가 추가된 오가노이드를 만들었다. 그들은 4개의 흔한 간암 유전자가 변이된 오가노이드는 쥐에게 이식되었을 때 양성 선종을 형성했지만, BAP1까지 변이된 오가노이드는 악성 종양인 담관암종을 형성했다는 것을 발견했다.

연구자들은 현미경, 지속 촬영 영상과 "다중역학"(RNA, DNA 및 단백질 기반) 기법을 결합하여 BAP1의 돌연변이가 종양 발달에 영향을 미치는 기전을 탐구했다. 그들은 BAP1의 변이가 장기에서 어떤 유전자가 활동하는지 변화시키고 이러한 유전자 활동의 변화는 되돌릴 수 있다는 것을 발견했다. Artegiani는 “이전에 발표된 BAP1의 기능들이 다른 이유는 BAP1이 다른 유형의 세포에서 변형되었었기 때문이다. BAP1이 변형된 세포의 유형에 따라 이것이 유발하는 변화들이 달라질 수 있다. 이것은 관심 유기체와 유기체로부터 파생된 장기의 모델에서 유전자 기능을 연구하는 것의 중요성을 강조한다."

연구는 BAP1의 돌연변이가 양성에서 악성 간 종양으로 전이되는 데 중요하다는 것을 보여준다. 게다가, 그들은 그들의 모델이 단일 유전자를 변형시킴으로써 간 종양을 모형화하는 데 사용될 수 있다는 것을 보여준다. 이 모델은 CRISPR/Cas9로 건강한 인체 기관지를 조작하는 것이 비교적 간단하기 때문에, 서로 다른 돌연변이의 복합적 효과를 살펴보기 위해 간암에서 알 수 없는 많은 유전자의 기능을 연구하는데 사용될 수도 있다. 이렇게 하면 간암의 발달을 보다 잘 파악할 수 있게 된다.

[바이오타임즈=안선희 기자] smbio.sunny@gmail.com


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