[바이오타임즈] 고령화 사회가 진행됨에 따라 나타나는 퇴행성 신경질환 환자의 급속한 증가는 사회 전반적으로 큰 문제를 야기하고 있다. 퇴행성 신경질환(Neurodegenerative Disease)은 발병 부위 및 기전 등에 따라 인지기능 저하, 치매 및 운동기능 상실을 초래한다. 대표적인 질환으로는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 등이 있다.  

알츠하이머병, 사회적 비용 천문학적으로 증가할 듯

알츠하이머병은 치매의 주요 원인으로 중앙치매센터의 ‘대한민국 치매현황 2019’에 따르면, 2018년 65세 이상 노인 인구 중 환자수는 75만 488명으로 추정되며 치매유병율은 10.16%로 나타난다. 치매환자수는 2050년에 300만명을 넘어설 것으로 예상됐다.

치매환자(65세 이상) 1인당 연간 관리비용은 약 2,042만원으로, 국가치매관리비용은 약 15조 3,000억 원으로 GDP의 약 0.8%를 차지하는 것으로 추정되었다.

미국 알츠하이머 협회는 2020년 통계자료에서 미국 노인인구 3명 중 1명이 알츠하이머병이나 관련 질환으로 사망에 이르고 있으며, 사회적 비용이 천조에 이른다고 발표했다. 
 

알츠하이머병, 근본적 치료제 없어

알츠하이머는 베타-아밀로이드(Aβ) 반점(plaque)과 타우(Tau) 신경 섬유 엉킴이 특징적으로 나타나며, 발병 원인은 뇌 속 아밀로이드, 콜린성 뉴런, 수상돌기 뉴런, 미토콘드리아, 대사이상, 그외에 산화 스트레스와 신경염증이 서로 영향을 주고 받으며 연결되어 있을 것으로 생각된다. 이런 다양한 장애요인으로 인하여 근본적인 치료제 개발이 어려운 실정이다. 

미국 식품의약국(FDA)은 알츠하이머병의 증상을 치료하기 위한 두 가지 종류의 약물 치료제를 승인하였는데 기억∙인지 기능에 중요한 물질인 아세틸콜린과 글루탐산염의 조절과 관련된 약물이다(미국 알츠하이머 협회).

콜린에스테라아제 억제제는 아세틸콜린의 분해 효소를 억제하여 아세틸콜린의 양을 증가시키는 역할을 한다. 도네페질(Donepezil, 1996)은 모든 단계의 알츠하이머병 치료를 위해 사용되며, 라바스티그민(Rivastigmine, 1999)과 갈란타민Galantamine, 2001)은 초기 또는 중등도의 알츠하이머병 치료를 위해 승인되었다. 뇌 신경세포를 손상하는 글루탐산염의 활동을 조절하는 메만틴(Memantine, 2003)은 중등도와 심한 알츠하이머병 치료에 처방된다. 

이처럼 2003년 이후 승인된 알츠하이머 치료제는 아직 없으며, 신약개발 성공율은 0.4%에 불과한 수준이다.  그나마 위의 치료제들은 일시적 증상 완화나 진행속도만을 소폭 지연시키는 정도로 근본적인 치료제에 대한 미충족 의료 수요가 높은 편이다. 

신약개발 패러다임의 변화, 다양한 접근 방법 필요

처음 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병과 같은 퇴행성 신경질환이 보고된 이후로 초기 연구는 주로 단백질 응집 및 신경 손실 등과 같은 해부학적 변화를 중심으로 이루어졌다. 그러나 최근에는 면역시스템이 질환의 발병 및 진행의 중추적인 역할을 한다는 견해가 대두되었으며 이와 관련한 치료제 연구가 활발하다. 

지난 ‘바이오코리아 2020’에서 박상훈 이사(아밀로이드솔루션)는 “최근 알츠하이머병 치료제를 개발하는 패러다임이 변하고 있으며, 이를 위해 환자의 선택 방법, 임상 디자인 방법, 약물 디자인 방법등에 대한 고려가 필요한 시점"이라고 했다. 즉 “한 예로 동반 진단을 통해 타겟 약물을 어떻게 선택할지, 바이오 마커를 활용해 발병 초기에 약물을 투여할 것인지 등 다양한 접근방식이 시도되고 있다”고 전했다. 지난 20년간의 연이은 임상 실패에도 불구하고 다양한 학설에 근간을 둔 신약들이 개발되고 있다. 글로벌 제약회사는 물론 국내 제약사와 바이오벤처 기업들도 치매 치료제 개발에 뛰어든 상황이다.

위에서 알츠하이머병은 베타-아밀로이드(Aβ) 반점(plaque)과 타우(Tau) 신경 섬유 엉킴이 특징적으로 나타난다고 업급한 바, 현재 베타-아밀로이드와 타우 단백을 표적으로 하는 신약 임상이 활발한 상황이다. 

로슈 '크레네주맙'과 바이오젠과 에자이제약의 '아두카누맙’등은 베타-아밀로이드를 표적으로 한 유력한 후보물질이었지만 임상에 실패함으로써 많은 실망감을 안겼다.

그러나, 베타-아밀로이드 표적 물질의 대안으로 타우 항체 약물 분야는 주목 받고 있다. 정상 타우 단백질은 그대로 두고 변형된 단백질만을 선택적으로 제거하거나 활동을 차단하는 항체 치료제 개발이 진행 중이기 때문이다.

바이오젠은 항타우 항체인 Gosuranemab의 임상 2단계 시험 중이며, 바이오젠-아이오스는 알츠하이머병과 전두측두엽 치매 치료제로 안티센스 올리고뉴클레오티드 개발 중이다.  또한, 바이오 벤처기업인 아델은 타우 표적 치료제인 'ADEL-Y01'을 개발 중이다.

마이크로바이옴을 활용한 알츠하이머 치료제도 새로운 신약개발의 패러다임으로 자리 잡고 있다. 알츠하이머 환자들과 일반 건강한 사람들간 장내미생물 비교 분석을 통해 새로운 후보물질들을 개발 중이다. 

최근 중국의 국가약물감독관리국(CNMA, CFDA)이 경도 및 중도의 치매 치료제로 조건부허가를 한 올리고당(GV-971)에 대한 관심이 뜨겁다. 상하이에 기반을 둔 뤼구제약사(Shanghai Green Valley Pharma)가 개발한 치료제로 GV-971은 미역이 속해 있는 해양 갈조류에서 추출한 올리고마네이트(oligomannate)다. 이 치료약은 위에 언급된 베타-아밀로이드를 제거하는 항체와는 작용기전 및 기본 가설이 다르다. 이 치료약은 올리고당이 장내 세균의 구성에 영향을 미쳐 치매를 치료하는 효과가 있다는 것을 증명하고 있다. 그러나 이 치료제는 중국에서만 허가되어진 것으로 FDA기준으로 보면, 아직 3상 임상시험을 더 거쳐야 한다. 

또한, 세계 석학들로부터 기대를 모으고 있는 신약후보물질은 젬백스앤카엘의 “GV1001’이다. 기존 약물들의 작용 기전이 하나에만 맞춰졌다면, 이 물질은 알츠하이머 발병 원인으로 여겨지던 여러가지 요인을 한꺼번에 조절한다. 뇌신경세포 표면에 침착되는 베타-아밀로이드, 뇌신경세포 안에서 일어나는 타우 단백질의 엉킴 및 신경 염증을 완화시키고, 항산화∙항노화 작용까지 하는 것으로 확인되었다. 이는 단순히 증상을 완화시키는 것이 아니라 질병의 근본적인 치료제로서의 가능성을 제시한 것으로 기대를 모으고 있다.

이렇듯 전 세계적으로 알츠하이머병 치료제에 대한 다양한 연구가 활발하게 이루어지고 있다. 향후 지속적인 개발 및 임상 실험 통과 등 여전히 갈길은 멀기만 하지만 획기적인 신약개발을 기대해 본다. 
 

[바이오타임즈=최국림 기자] kooklimchoi@gmail.com

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