최근 제약업계에서는 뇌혈관장벽(BBB, Blood-brain barrier)이 화두로 떠오르고 있다. 퇴행성 뇌질환나 뇌암 관련 신약 개발에 있어 BBB를 통과하는 기술이 가장 중요한 요인중의 하나로 여겨지고 있는 것이다.
뇌혈관장벽은 뇌의 항상성 조절
뇌혈관장벽(BBB)은 가장 강력한 생체장벽 중 하나로 뇌를 생체 내 ‘성역’으로 만드는 특수한 혈관이다. 색소, 약물, 독물 등 이물질이 뇌조직으로 들어오는 것을 방해하여 뇌를 보호하는 관문이며 뇌세포를 둘러싼 뇌혈관에 전체적으로 분포한다.
BBB는 뇌의 항상성을 조절하기 위해 뇌 기능에 필수적으로 작용하는 분자들만을 선택적으로 받아들이고 혈관 투과성이 매우 낮다. 건강한 상태에서는 유익한 기능이 질병 발생시에는 안타깝게도 대부분의 중추신경계 약물들은 BBB로 인해 표적 세포까지 전달되지 못하고, 이로 인해 뇌암과 퇴행성 뇌질환 등 우리의 삶의 질을 낮추는 질병들의 치료 효율은 매우 낮은 편이다.
BBB는 뇌세포를 둘러싸면서 뇌혈관을 통해 외부 물질이 뇌로 들어가지 못하게 막는 역할을 하는데 이는 약물의 유입까지도 막아 뇌세포로 약물을 투약하는데 어려움이 있는 것이다. 최근에는 BBB 통과에 대한 생물학적, 화학적 그리고 물리적 관점에서 다양한 방법론이 제시되고, BBB를 통과할 수 있는 약물들이 개발되어지고 있다.
인간 BBB 약물전달연구를 위한 조건
생체 내 BBB의 기능이 구현된 동물 모델을 대체할만한 플랫폼이 존재하고, 이를 기반으로 약물 전달과 관련된 연구가 활발히 진행되고 있는데 인간 BBB 약물 전달 연구를 위한 모델을 개발하기 위해서 다음의 조건들을 고려해야한다.(생명공학정책연구센터)
첫째, 생체와 유사한 물리적 장벽 기능을 보여야 한다. 생체의 BBB TEER 값은 1000-5000으로 알려져 있으며 이는 세포간 물질 이동이 거의 일어나지 않는 환경이다. 새로운 약물의 인체 BBB 통과 효율을 연구하기 위해서는 이보다 낮은 TEER 값으로 인한 세포간 누출(leakage)이 최소한으로 되어야 할 것이다.
둘째, BBB의 대사적 장벽이 생체 수준이어야 한다. 대부분의 약물은 소수성으로 유출펌프(efflux pump)와 작용할 가능성이 매우 높다. 다양한 레퍼토리의 efflux pump중 어느 특정 efflux pump 단백질과 상호작용하는지를 규명한다면, efflux pump와의 상호작용을 최소화하는 전략을 고안할 수 있을 것이다.
셋째, 모델이 약물 전달 연구에 적절한 디자인이어야 한다. 신뢰성 있고 일관된 BBB 약물 전달 연구를 위해서는 BBB 통과율을 쉽고 빠르게 정량할 수 있는 방법이 필요하다. 예를 들어 혈관 바깥쪽 뇌조직 부분이 하이드로젤로 되어있는 경우 BBB를 통과한 약물을 샘플링하기 어렵기 때문에 부정확한 이미지 프로세싱에 의존할 수밖에 없다. 따라서 목적에 따라 BBB 모델의 디자인에 차이를 두어야 할 것이다.
넷째, 디바이스 소재가 약물과 반응성이 없어야 한다. PDMS(Polydimethylsiloxane)는 높은 산소 투과성 및 생체적합성으로 organ-on-a-chip 디바이스로 널리 이용되고 있으나 높은 logP의 저분자 물질을 흡수하는 성질이 있다. BBB 통과에 대한 정확한 정량을 위해서는 PDMS를 대체할 새로운 소재를 찾는 연구가 필요할 것이다.
에이비엘바이오, BBB플랫폼 연구개발연구 발표
BBB는 여전히 모방하기 어렵고 극복하기 어려운 혈관이나, 최근에는 이에 대한 연구가 활발히 수행되고 있다. 국내연구도 활발하여 에이비엘바이오는 Blood-Brain Barrier Summit 2020(온라인개최)에서 개발현황을 발표하였다.
BBB Summit은 매년 글로벌 제약사들과 저명한 업계 학자들을 초청해 약물의 혈액뇌관문 통과능을 높이는 최신 기술과 데이터를 교류하는 장이다. 에이비엘바이오는 이번 행사에 유일하게 공식 초청받은 아시아 기업으로서 로슈(Roche), 머크(Merck), 애브비(AbbVie), 사노피(Sanofi) 등 빅파마들과 어깨를 나란히 했다.
에이비엘바이오는 자사 ‘GrabodyTM B’ 플랫폼은 IGF1R을 적용함으로써 글로벌사들이 보유한 트렌스페린 수용체(Transferrin receptor, TfR) 플랫폼 대비 BBB 투과율과 안정성이 뛰어나다고 소개했다.
특히, 그동안 공공연한 의구심을 가지게 했던 TfR 타겟의 독성 문제가 대두되면서, 그 대안으로 IGF1R을 타겟하는 에이비엘바이오의 Grabody B 플랫폼 및 이를 적용한 파킨슨병 치료제 ABL301에 이목이 집중되었다. 공동연구자인 National Research Council of Canada의 Danica Stanimirovic 교수 또한 IGF1R의 뇌 전달 효과능이 타사 BBB 셔틀 플랫폼에 비해 월등히 높다고 강조했다.
기존 뇌질환 치료제는 BBB를 통과하지 못해 약물전달에 한계가 있는 반면, ABL301은 생체 외(in vitro) 실험에서 기존 단독항체 플랫폼보다 15배 높은 투과율을 나타냈다. 설치류 생체 내(in vivo) 동물실험 에서는 8배 높은 투과율을 보였다.
또한, 일반적으로 이중항체는 단독항체보다 반감기가 짧지만, ABL301은 영장류 실험에서 반감기가 월등히 길게 나타나는 것으로 관측됐다. 반감기가 길수록 약물이 혈중에 지속적으로 유지돼 약효와 투과율이 향상되는 장점이 있다. 더욱이 투약 기간과 복용량을 늘렸을 때 대표적 부작용인 이상운동증이 4주 동안 100 mg/kg까지 증량된 반복 투여에도 발견되지 않았다.
에이비엘바이오 관계자는 “이번 학회에서 에이비엘바이오의 데이터가 많은 주목을 받았다”며, “‘GrabodyTM B’ 기반 ABL301의 높은 투여량 대비 낮은 독성뿐만 아니라, 반감기 감소 없이 오랜 기간 동안 지속적으로 혈액뇌관문을 통과했다는 점에 많은 관심을 보였다”고 전했다.
글로벌적으로 활발한 BBB 연구가 퇴행성 뇌질환 및 뇌종양 신약개발에 기여할 것을 기대해 본다.
