[뇌종양] 교모세포종, 치료제 개발에 한발 다가가②
[뇌종양] 교모세포종, 치료제 개발에 한발 다가가②
  • 최국림 기자
  • 승인 2020.07.28 14:56
  • 댓글 0
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데이터 통합분석, 바이오마커 및 치료법 제시
머신러닝, 뇌종양 세포 유형 발견
분자탐침자, 5분안에 구분

지난 [뇌종양]①편에서는 뇌종양의 일반적 특징에 대해 알아보았다. 이제 교모세포종의 일반적인특징과 관련 연구개발 현황에 대해 살펴보기로 한다.

 

교모세포종, 재발률과 사망률 높아

뇌종양은 기본적으로 원발성과 전이성 뇌종양의 2가지 종류로 나뉘어지는데 신경교종은 원발성 종양의 50-60%를 차지한다. 성인인 경우 주로 대뇌에서, 소아인 경우는 소뇌나 뇌간부에서도 발생한다. 여자보다 남자에게서 발병율이 높고, 젊을수록 양성의 경향을 보이는 반면 40대 이후 발생한 경우에는 악성일 가능성이 높다.

신경교종은 역형성 성상세포종(anaplastic astrocytoma, WHO 3등급)과 교모세포종(glioblastoma, WHO 4등급)이 흔하며 이 두가지 종양이 전체 신경교종의 80% 정도를 차지하고, 특히 교모세포종이 약 50%를 차지하여 단일 종양으로는 성인에서 발생하는 원발성 뇌종양 중 가장 흔한 뇌종양이다. 뇌종양은 일반적인 암의 구분법(1~4기)과는 달리 등급으로 분류되며, 1∙2등급을 양성 뇌종양, 3∙4등급을 악성 뇌종양으로 구분한다

또한 교모세포종은 가장 나쁜 예후를 보이는 뇌종양으로, 평균 생존기간이 15개월 정도로 수술 후 재발률과 사망률이 높은 뇌종양이다. 여전히 활용 가능한 예후 마커와 치료제가 거의 없는 상황에서 이와 관련한 연구가 활발히 이루어지고 있다.

출처:게티이미지뱅크
출처:게티이미지뱅크

바이오마커∙치료제 개발에 한 발 다가가

최근, 연세의대 김현석 교수(의생명과학부)와 KIST 이철주 책임연구원, 삼성서울병원 남도현 교수(신경외과) 연구팀은 다기관 공동연구를 통해 TCGA(The Cancer Genome Atlas) 연구로 대표되는 대규모 유전/전사체 기반 연구를 통해 주요 발암 돌연변이와 잠재적 치료 표적등을 발굴했다고 전했다(Nature Communications, IF 12.12).

연구팀은 교모세포종 50종에 대한 유전체, 전사체, 전장(全長) 단백체 및 인산화 단백체 데이터와 환자 종양 세포 (patient derived cell)를 얻어 60종의 표적항암제 감수성 데이터를 통합 분석했다. 이 연구를 통해 두 개의 GPC (Glioblastoma proteomic cluster, 교모세포종 단백체 클러스터)그룹을 파악했고, 두 GPC는 기원세포가 다르고, 종양 내에 모두 존재하며 이들의 비율에 따라 전체 종양 (bulk-tumor)의 특성이 결정됨을 밝혔다.

GPC1의 경우 악성 예후 바이오마커인 FKBP9의 발현이 높고, 종양기원세포의 특성이 강하며 면역관문억제제의 표적인 PD-L1의 발현이 높은 특성이 있다. 반면 GPC2는 좋은 예후 바이오마커인 PHGDH(세린 대합성 대사 효소)의 발현이 높고 대사적으로 산화적인산화 단백질 발현이 높은 특성을 보였다. 연구팀은 두 그룹을 대상으로 치료적 관점에서 각 단백체 아형에 따라 적합한 표적치료제를 제시했다.

이와 같이 고차원적인 데이터들의 통합 분석을 통해, 유전체 분석만으로는 풀리기 어려운 난제들이 단백체 데이터의 활용으로 해결될 가능성이 있음을 보여주고 있으며 이는, 앞으로 연구 동향은 약물유전체학 (pharmaco-genomics) 분석에서 약물유전단백체학 (pharmaco-proteogenomics) 분석으로 옮겨갈 것으로 전망된다.

 

머신러닝툴, 새로운 뇌종양 세포 유형 발견

대표적인 난치암인 교모세포종의 예후를 예측할 수 있는 바이오마커 발굴 뿐 아니라, 머신러닝툴이 새로운 뇌종양의 세포 유형을 발견하여 화제다. 밴더빌트(Vanderbilt) 대학 연구팀은 자율적이고 자동화된 머신러닝 기술을 활용하여 다양한 뇌종양 세포를 분석하고 새로운 종양 세포를 발견했으며, 이는 치사율이 높은 뇌종양 중 하나인 교모세포종의 치료개발에 기여할 수 있을 것으로 기대한다고 밝혔다.

eLife에 의하면, 이번 연구에서 생존율과 관련된 단백질 발현 및 변형 패턴을 발견하는 오픈소스 머신러닝 알고리즘을 적용한 RAPID(Risk Assessment Population IDentification)가 개발되었다고 한다.

툴 개발을 위해 신경 줄기세포 및 뇌세포의 식별과 기능을 담당하는 세포 단백질 데이터가 사용되었으며, 혈액암 진단에 적용되는 단일질량 세포분석법(single-mass cytometry)을 이용했다.

“RAPID는 사람의 도움 없이 2백만개의 종양 세포 데이터에서 가장 특이한 세포와 패턴을 선정했다. 해당 데이터는 28종의 교모세포종을 포함하고 있었으며 환자 당 최소 4700개의 교모세포종 세포를 포함하고 있었다.” 고 밴더빌트 대학 조교수인 Rebecca Ihrie가 전했다.

머신러닝 분석으로 뇌종양 세포안의 단백질의 특성들을 다른 지표들과 함께 연구할 수 있게 되었으며, 결과적으로 예상치 못한 패턴들이 발견되었으며, 추가 정보없이 종양세포를 판별할 수 있게 되었다. 밴더빌트의 Jonathan Irish 과학단장은 “우리 연구의 가장 흥미로운 부분은 연구원들이 임상적 및 생물학적 정보를 제공하지 않고도 자율적인 머신러닝툴이 가장 위험한 세포를 선별해냈다는 것이다”고 말했다.

또한 이번 연구에서 활용된 데이터 분석기법은 여러 표본을 사용한 광범위한 인체 질환 연구 및 실험실 모델링에 적용될 수 있다고 한다. 교모세포종을 연구하는 연구자들은 그들의 표본이 밴더빌트 연구팀이 발견한 세포 및 단백질 표현과 부합하는지 확인해 봄으로써 이번 연구결과를 자신들의 연구에 참고할 수 있을 것이다

 

분자탐침자, 5분안에 뇌종양 구분

또한, 5분 이내에 뇌종양을 구별할 수 있는 분자탐침자 개발에 성공한 연구 결과가 ‘케미컬 사이언스’(Chemical Science: IF 9.5)에 게재되었다. 서울의대(강재승·박철기·김예진)와 경희의대(김도경) 연구팀이 주축이 된 이번 연구는 한국연구재단의 바이오의료기술개발사업, 중견연구자지원사업, 엔테라퓨틱스의 지원을 받아 진행되었으며, 종양 부위의 특이적 정밀진단 및 영상화가 가능한 분자탐침자(Molecular Probe)의 개발에 관한 것이다.

연구팀은 종양 부위에 비정상적으로 시스테인(Cysteine)이 높게 발현한다는 점에 착안하였으며, 이 탐침자는 생체 내 표적인 시스테인과 특이적으로 선택적 화학 결합을 해, 표적의 위치를 형광 기반으로 영상화할 수 있는 분자 물질이다

이 탐침자를 활용하면 종양세포에 대한 높은 민감도와 정확성을 바탕으로 5분 이내에 뇌종양 조직에서 종양 부위만을 형광 영상화 하는 것이 가능하다. 연구 결과, 정상 뇌 조직과 교모세포종의 조직에 새로 개발한 탐침자를 스프레이 형태로 분사하였을 경우 1분 이내에 뇌종양 조직에서만 붉은색으로 변하는 것이 확인됐다.

연구팀은 이 탐침자가 교모세포종의 정밀진단 및 치료를 위한 새로운 바이오마커로 활용될 것으로 기대된다고 강조했다.



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