류마티스 관절염 글로벌마켓 20조원
휴미라 대비 유사한 유효성
[바이오타임즈]세계 시장에서 가장 큰 비중을 차지하는 암과 자가면역질환 에서 항체는 여전히 가장 핵심적인 치료제로 글로벌 제약시장을 주도하고 있다. 이를 반영하듯 지난해에 이어 지난 18일, 바이오코리아 2020에서도 항체에 대한 연구발표는 항체신약 개발 분야의 기술 혁신은 물론 항체-약물 접합체(ADC)의 상용화 전략에 이르기까지 다양한 주제로 진행되었다.
자가면역질환시장 10% 이상의 성장률
새로운 기술의 발달과 트렌드의 변화에 따라 HK이노엔(전 CJ헬스케어)의 이정민 박사는 ‘다중면역 조절 기능의 자가면역질환 치료 이중항체’란 주제로 류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis)의 항체신약 개발과정에 대해 발표하였다.
자가면역질환이란 비정상적인 면역 반응이 발생하여 정상적인 세포를 공격하는 질환으로 자가항체(auto-antibodies)나 자가 반응성 T 세포(self-reactive T cells)가 발견되고 있으며, 발생하는 장기 영역이나 형태에 따른 약 100여종의 질환이 여기에 속한다.
자가면역질환은 항암시장 다음으로 큰 시장을 형성하고 있으며 연평균 11~14%의 성장율을 보이고 있다(IMS Health, 2015). 이 중에서 가장 높은 유병율을 나타내는 것이 류마티스 관절염이다.
류마티스 관절염, 여전히 미충족 의료 수요 존재
류마티스 관절염은 관절에 염증이 발생하고 종국에는 관절이 파괴되는 질환으로 지금까지 명확한 원인이 밝혀지지 않았다. 그리하여 현재 치료제는 근본적인 치료라기 보다는 고통이나 염증을 경감시키는 것에 불과하다. 글로벌마켓 시장규모는 약 20조원에 이르며, TNFα(종양괴사인자) 억제제가 68%를 차지하고 있다(Datamonitor, 2018).
병변 위치에는 TNFα뿐 아니라, IL-1, IL-6, IL-17과 같은 다양한 요인이 활성화 되어 있으며, 이를 각각의 타겟으로 한 다양한 치료제가 개발되어 있다. 그러나, 그럼에도 불구하고 류마티스 관절염 치료제에는 미충족 의료 수요(Unmet medical needs)가 존재한다.
그 이유는 불충분한 반응율, 염증반응이 개개인별로 상이하다는 점, 마지막으로 항 TNF 불응성 환자에 대한 반응율은 20% 미만으로 거의 반응하지 않는다는 것이다. 따라서 이를 해결하기 위한 신약개발이 절실한 실정이다. 신약은 효능을 높인 새로운 다중면역이 가능하여야 하며, 항 TNF 불응성 환자에게 효과적이여야 한다.
다양한 치료제가 존재함에도 치료에 한계점을 갖는 이유는 다음과 같다. 류마티스 환자에게 있어 선천(innate)면역과 적응(adaptive)면역은 동시에 과활성화 되어 있는데, 기존의 휴미라와 같은 치료제는 2가지 면역 중 한가지에 대해서만 집중되어 있다.
선천면역은 비특이적 면역, 1차 방어작용, 자연면역, 내재면역등으로 불리며 특정한 병원체를 기억하지 않고 즉각적으로 반응하는 면역체계를 말한다. 적응면역은 선천면역과 함께 일어나는 면역반응으로 항원에 대해 굉장히 특이하게 반응한다. 따라서 2가지를 동시에 차단할 수 있는 이중항체를 사용한다면 효과적인 치료제를 개발할 수 있을 것으로 전망된다.
이중항체, 류마티스 관절염의 혁신적인 치료제가 될 것
이정민 박사는 현재 개발중이 “INB004 항체 후보군은 OX40L과 TNFα를 동시에 타겟팅하여 적응면역과 선천면역을 동시에 억제시키는 이중항체 치료제” 로서, 이는 “류마티스 관절염 치료제의 혁신을 가져올 것”이라고 전망했다.
류마티스 관절염에 있어 이중항체의 개념은 OX40L(ligand, 리간드)와 TNFα에 동시에 발현하는 이중항체를 통해 치료에 대한 효능을 증대시키는 것이다.
OX40L는 양방향성의 자극 분자로 과활성화된 면역 세포에서 나타나며, 자가항체 발현을 컨트롤 할 수 있으며, 류마티스 관절염뿐 아니라 여러 자가면역 질환에 나나탄다. TNFα는 염증성 사이토카인이다. 따라서 OX40L에 대해서는 적응면역 조절자를, TNFα에 대해서는 선천면역 조절자를 작동시키는 것이다.
OX40L과 TNFα를 동시에 제어하기 위해서는 2가지 신호가 겹치거나 상쇄되면 안되는데 이는 실험을 통해 증명되었고, 2개를 동시에 치료하였을 경우 유의미한 결과를 얻었다.
류마티스에는 12종의 세포가 과활성되는데 TNFα가 50%를 차지하고, OX40L은 병변위치에 집중적으로 존재하고 오래 머물면서 류마티스 면역세포인 T, B 세포를 활성하시킨다. 또한 정상세포에는 발현되지 않으므로 긴시간 사용하는 것이 가능하다. OX40L는 환자증상이 심할수록 많이 발현되어 자가면역질환에서 타겟으로 활용될 수 있는 가능성이 높다. 또한, 24~72시간만 발현되어 과활성화된 T세포 일부 영역에만 발현하므로 부작용을 줄일 수 있다.
위의 특성을 고려하여 OX40L 와 TNFα를 이중차단( dual-blocking)하면 다중면역을 제어할 수 있고, 염증 부위에서 활성화되어 거의 대부분의 세포를 커버할 수 있으며 자가항체를 거의 감소 시킬 수 있는 반면, 자가반응성이 나타나지 않는 것으로 확인되었다.
이정민 박사는 지금까지의 개발 과정을 통해 “OX40L 항체를 발굴하였으며, 시험을 통해서 단일항체의 특성을 유지하는 것도 확인”하였고, 이중항체의 유의성도 여러측면에서 다양한 방법으로 점검하였으며, 생산력에 대한 검토도 완료하였다고 한다. 또한 무엇보다도 “휴미라 대비 유사한 유효성을 가지고 있는 것을 확인하였으며 이를 바탕으로 이중항체 개발한다면 높은 반응률과 안정성 측면에서 미충족 의료 수요를 만족시킬 수 있을것으로 기대한다” 고 밝혔다.
